白细胞介素-8在血液系统肿瘤中的作用*

黄 梅，王诗雨，郝正栋，郭晓嘉，楚松林 综述,李莉娟，张连生 审校

兰州大学第二医院血液科，甘肃兰州 730030

趋化因子是一类结构相似、相对分子质量为(8～12)×103的趋化性细胞因子，白细胞介素-8(IL-8)属于其中之一，中性粒细胞、单核细胞、CD8+T细胞、肿瘤杀伤细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)等多种细胞均可产生IL-8[1]。IL-8可通过细胞膜上的CXC趋化因子受体(CXCR)1和CXCR2激活多个G蛋白介导的信号级联通路，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、磷脂酶C(PLC)/蛋白激酶C(PKC)、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)/p38途径(但不包括c-Jun氨基末端激酶的磷酸化)、Janus激酶2(JAK2)/信号转导和转录激活子3(STAT3)等多条信号通路[2]，参与多种与肿瘤相关的活动，包括介导肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤的血管形成、肿瘤细胞的生长和转移[3]；IL-8还与肿瘤的免疫微环境密切相关，其不仅能通过CXCR1或CXCR2募集MDSCs来增加肿瘤内血管的生成及调节免疫微环境[4]，而且还能诱导中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成[5]。NETs是中性粒细胞坏死或凋亡后形成的一种特殊结构，其不仅参与了机体的抗菌免疫过程，而且还可能具有增强肿瘤侵袭能力并促进肿瘤细胞转移及肿瘤免疫逃逸的作用[6]。IL-8作为一种趋化因子，在多种疾病中高表达。近年来，关于IL-8与血液系统疾病的相关研究也越来越多，其与血液系统疾病的发生、发展关系密切。本文对近年来IL-8在血液系统肿瘤中的作用进行综述。

1 IL-8在白血病中的作用

白血病是起源于造血干细胞、祖细胞的血液系统恶性肿瘤，IL-8是体内具有免疫调控作用的细胞因子之一，可干扰辅助性T细胞(Th细胞)的分化，影响Th1/Th2细胞平衡，促使肿瘤细胞逃避免疫监视。研究发现，急性淋巴细胞白血病(ALL)患者血清IL-8高表达可刺激Th细胞向Th2细胞亚型分化，降低免疫系统对肿瘤细胞的抑制能力[7]。也有研究表明，IL-8可通过STAT3信号通路干扰Th1/Th2细胞平衡，对ALL患者的免疫功能产生抑制作用，使得肿瘤细胞逃避免疫监视[8]。此外，IL-8受体CXCR2的高表达与急性髓系白血病(AML)的单核细胞谱系有关，并且是AML患者预后不良的独立危险因素[9]。复发难治是AML治疗面临的一大难题，而IL-8与AML复发及AML细胞增殖相关[10]，抑制IL-8可阻断内皮细胞介导的AML细胞增殖和化疗耐药[11]，而通过基因敲除或药物阻断IL-8受体CXCR2的表达可降低AML细胞的增殖，进一步表明IL-8在AML进展中起重要作用[12]。关于IL-8能否作为AML的预后评估指标或生物靶标尚无定论，虽然有研究表明IL-8受体CXCR2是AML的不良预后因素[9]，但也有研究认为，IL-8不能作为急性早幼粒细胞白血病发生分化综合征的生物标志物[13]，上述结论尚不能完全套用于其他类型的AML，还需要大量临床研究来进一步证实其临床价值。

2 IL-8 在多发性骨髓瘤(MM)中的作用

MM是由于单克隆浆细胞恶性增殖、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)从而引起广泛的骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高黏滞综合征及肾功能不全等一系列临床表现的血液系统恶性疾病[14]。 IL-8促进MM发病的作用是多方面的，但免疫监视是其主要机制。IL-8可通过刺激MDSCs产生NETs来促进MM的进展[6]，这些由IL-8介导的反应在肿瘤微环境的维持及肿瘤免疫逃逸方面具有至关重要的作用[15]。有研究发现，IL-8可能对MM的发生、发展有一定作用[16]，且IL-8与MM患者肾功能衰竭及骨病的发生、发展有关[17-18]。但也有研究表明，IL-8与MM患者的无进展生存期和总体生存率之间没有明显的相关性[19]。IL-8水平升高虽然与MM患者不良预后有关，但IL-8作为疗效判断或疾病复发标志物的临床价值还需进一步研究。

3 IL-8在淋巴瘤中的作用

淋巴瘤是发生于淋巴结和(或)结外组织的恶性肿瘤。研究表明，淋巴瘤来源的IL-8所诱导的NETs可通过激活Toll样受体9(TLR9)及其下游途径促进弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的进展[20]，而通过阻断IL-8/CXCR2轴或抑制TLR9可促使NETs破坏，对延缓肿瘤进展可能有一定作用[5]。除此之外，IL-8与淋巴瘤预后不良有一定的相关性，一项针对初治DLBCL患者的研究表明，IL-8水平升高与预后不良相关[21]，IL-8≥29 pg/mL且国际预后指数(IPI)>2的患者总体生存率相较于IL-8<29 pg/mL且IPI≤2的患者明显降低(P=0.012)[22]。IL-8与正常造血功能的维持关系密切，其受体CXCR2对人类多能干细胞(HPSCs)的增殖至关重要[23]，而CXCR2的配体生长相关癌基因β(GRO-β)能迅速动员造血干细胞增殖并增强外周血干细胞移植的疗效[24]，基于此，KANG等[25]对接受自体外周血干细胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者进行临床特征分析及相关体外试验发现，依托泊苷可刺激人骨髓间充质干细胞分泌IL-8，从而激活HPSCs中的CXCR2、雷帕霉素靶蛋白和c-myc基因，促进HPSCs增殖，而环磷酰胺并未发现类似作用，因此对于有移植需求的非霍奇金淋巴瘤患者，在化疗方案的选择，尤其是选择移植前诱导缓解方案时应尽量选择包含依托泊苷的方案。目前，关于IL-8与淋巴瘤相关的研究较少，需要进一步验证IL-8作为预后标志物的价值。

4 IL-8在骨髓增生异常综合征(MDS)中的作用

MDS是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少及高风险向AML转化[26]。研究发现，MDS患者IL-8水平升高，且与疾病进展呈正相关[27]，IL-8的高表达可能导致血小板减少，而地西他滨可能通过降低IL-8水平来促进血小板功能和数量的恢复[28]。因此，靶向IL-8可能是针对MDS干细胞的潜在治疗策略。

5 IL-8在原发性骨髓纤维化(PMF)中的作用

PMF是一种原因不明的克隆性造血干细胞异常增殖导致的慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)，通常伴有JAK2、钙网蛋白或血小板生成素受体基因突变[29]。有研究发现，IL-8是PMF预后不良的预测因子，IL-8高表达与躯体症状、输血依赖、高白细胞、低血小板及较低的总体生存率和无白血病存活率显著相关[30]。MPN中的炎症是疾病进展的主要驱动力，因此，对于MPN的治疗策略不仅应针对白血病细胞克隆，还需要在联合治疗中考虑炎症微环境和调节炎症介质表达的转录因子的激活，并防止骨髓纤维化进展和发展为急性白血病。

6 总结与展望

首先，趋化因子是肿瘤细胞与微环境相互作用的重要组分，是未来血液系统肿瘤治疗的潜在靶点，血清中IL-8高表达与肿瘤进展和不良预后相关，但还需要进一步证实其作为生物标志物的实用性。其次，血清IL-8高表达与免疫检查点抑制剂疗效成反比[31]，临床前研究数据表明，靶向IL-8或其受体能够增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用，而抑制IL-8/IL-8受体轴[3]和使用免疫检查点抑制剂[32]的治疗策略最终可以提高抗肿瘤效果，且同时抑制CXCR1、CXCR2、转化生长因子-β和细胞程序性死亡配体1(PD-L1)，可重塑肿瘤及其微环境以驱动抗肿瘤免疫[33]。IL-8受体CXCR1或CXCR2修饰的嵌合抗原受体显著增强了肿瘤中T细胞的迁移性和持久性，从而在侵袭性肿瘤(如胶质母细胞瘤、卵巢癌和胰腺癌)的临床前模型中诱导了完整的肿瘤消退和持久的免疫记忆[34]。基于这些结果，目前有许多临床试验正在评估将IL-8靶向策略添加到基于免疫疗法中的效果[35]。最后，IL-8可以通过多种不同的作用机制促使肿瘤免疫逃逸，包括诱导肿瘤细胞表达程序性死亡受体1，抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞上皮间充质转化，促进肿瘤血管生成，招募免疫抑制性细胞等5个方面[36]。基于IL-8/CXCR1/CXCR2在肿瘤发生、发展中的关键作用，IL-8中和抗体和CXCR1/CXCR2拮抗剂的研究已陆续展开，并且显示出了较好的抗肿瘤效果。

综上所述，目前对于IL-8在血液系统肿瘤方面的研究较少，诸如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等恶性血液系统疾病仍是不可攻克的世界难题，可通过进一步研究IL-8在血液系统肿瘤中所发挥的作用及其具体信号转导通路，从而为血液系统肿瘤的诊断、治疗及预后判断提供理论基础，为相关药物研究提供新的分子靶点及思路。