慢性牙周炎和慢性阻塞性肺疾病共同生物学机制及危险因素的研究进展

任念念，王柳杨，冯源综述 葛颂审校

1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.遵义医科大学附属口腔医院，贵州 遵义 563000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统的一种慢性感染性疾病，典型特征包括细菌反复感染、中性粒细胞浸润、肺气肿以及气流受限等[1-2]。目前COPD是全球范围内第三大死亡原因和第五大致残原因，45岁以上的人群中大约10%会受其影响[3]。随着COPD发病率逐年增加，现已变成全球主要健康问题。慢性牙周炎(chronic periodontitis，CP)是由牙周致病微生物引起的牙周支持组织(牙周膜、牙槽骨、牙骨质和牙龈)破坏的慢性感染性疾病，与全身系统性疾病密切相关，如心血管疾病、神经系统疾病以及呼吸系统疾病等[4-5]。研究报道CP与COPD有显著正相关关系，两种疾病具有非常相似的病理过程，其特征都是中性粒细胞聚集到炎症部位，引起结缔组织的破坏。有学者在COPD患者的牙菌斑及痰液中分别发现了肺炎致病菌及牙周致病菌的存在[6]。这一发现证明了两者的相关性。口腔是人体与外部环境沟通的部位，是病原微生物进入呼吸道的通道，食物颗粒和含有多种细菌的唾液吸入，可能构成了口腔疾病和呼吸系统疾病之间的相关性。本文就CP和COPD的相关性、共同生物学机制以及共同危险因素的研究进展做一综述。

1 CP与COPD的相关性

在中国及其他地区如欧洲、美国等，牙周炎已经影响50%以上的人群。据报道，60～74岁的人群中就有70%～90%患有牙周病[7]。研究显示，随着牙周炎症加重，肺功能指标呈现降低趋势，罹患COPD的危险性升高[8-9]。SΙ等[10]的病例对照研究也表明，口腔健康状况不良与罹患COPD的危险系数关系密切。研究发现CP和COPD紧密相关，两者常常相互伴随，相互影响。一方面，牙菌斑可成为呼吸道致病微生物的聚集地，呼吸道致病菌表面的唾液薄膜可被牙周炎相关酶类如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、溶解酶等破坏，使其逃避唾液清扫作用，造成致病菌持续聚集，并且CP患者唾液和龈沟液中的纤维连接蛋白和透明质酸酶等物质可改变COPD患者气道黏膜表面，进而促进呼吸道致病菌在气道的附着和定植；另一方面，呼吸系统炎症可促进白细胞介素(interleukin，ΙL)和其他细胞因子产生和聚集，进而通过气道吸入方式及菌血症途径与口腔联系，影响CP的发生与发展[11-12]。

以上研究表明，牙周炎可增加COPD患病风险并促进其恶化，而COPD产生的炎症反应可反过来加重牙周炎症，两者相辅相成。

2 CP与COPD的共同生物学机制

2.1 中性优势 中性粒细胞又名多形核嗜中性粒细胞，来源于骨髓，活化后产生细胞因子、炎症介质及各种氧自由基等,具有趋化、吞噬和杀菌作用。虽然许多免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞在CP和COPD的发病机制中发挥作用，但中性粒细胞因其在这两种细菌感染性疾病中的高度优势而被认为是最重要的[13]。中性粒细胞是COPD发病机制中的主要炎症细胞之一，大量存在于COPD患者的支气管肺泡灌洗液(broncho alveolar lavage fluid，BALF)及痰液中，与COPD周围呼吸道功能障碍的严重程度密切相关[14]。有学者发现COPD患者的外周静脉血中中性粒细胞表面黏附分子CD11b表达增强，使中性粒细胞从静脉内皮细胞游出，转移到被致病微生物感染的部位，黏附的中性粒细胞在各种中性粒细胞趋化因子如ΙL-8、血小板活化因子、白三烯B4等的诱导下将更多的中性粒细胞迁移到呼吸道使其数量进一步增加，同时激活适应性免疫，导致炎症反应增强[15-16]。活化的中性粒细胞促进炎症介质释放是COPD相关治疗的潜在靶点。中性粒细胞/淋巴细胞比值是一种炎症状态评估指标，当机体感染或组织损伤时，中性粒细胞数量升高，同时由于免疫功能受到抑制导致淋巴细胞数量降低，从而使中性粒细胞/淋巴细胞比值升高。EL-GAZZAR等[17]报道，与正常对照组相比，COPD患者的中性粒细胞/淋巴细胞比值更高，并且与疾病的严重程度呈正相关。值得注意的是，已有文献表明，中性粒细胞不仅是牙周袋内最丰富的白细胞，也是口腔牙周炎症介导细胞，可引起广泛的牙周组织损伤，与牙周炎的进展密切相关[18]。牙周炎患者牙周组织中的中性粒细胞变得活跃，并高度浸润，其局部计数与牙周炎的严重程度呈正相关，中性粒细胞的过度募集及过度活化使牙周炎进展加快。中性粒细胞产生CXC趋化因子配体CCL2和CCL20，它们通过作用于辅助性T细胞17(T helper cell 17，Th17)表达的趋化因子受体CCR2和CCR6选择性募集Th17，Th17分泌ΙL-17，可以协调骨髓中性粒细胞产生和释放以及吸引更多的中性粒细胞聚集到炎症部位[19]。由于CP持续的炎性刺激，CP牙周组织中的中性粒细胞比健康牙周组织中的中性粒细胞存活时间更长，过多、过度活跃或调节失调的中性粒细胞通过衍生活性氧和MMP直接导致牙周组织损伤[19-20]。以上研究表明，中性粒细胞不仅是COPD发生与发展的主要炎症细胞，同时也在CP病程进展中扮演关键角色。因此，了解中性粒细胞在CP和COPD中的作用是确定这两种疾病之间共同病理生理通路的必要条件。

2.2 中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps，NETs) NETs是一种来源于中性粒细胞、由去致密的染色质与组蛋白和酶如中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)和髓过氧化物(myeloperoxidase，MPO)等结合而成的一种胞外网状结构，具有抗菌和潜在细胞毒性。NETs在特定时间或部位产生过多会直接导致细胞死亡造成组织损伤[21]。而这种组织损伤最有可能发生在慢性气道疾病。有研究者通过对稳定型和急性加重型COPD患者以及无气流受限患者的痰液进行中性粒细胞及NETs含量测定，结果表明COPD患者痰液中中性粒细胞比例及NETs水平与对照组相比均明显升高，且急性加重型COPD患者痰液中NETs含量升高更为显著，他们推断NETs是导致COPD慢性炎症和肺组织损伤的主要原因，并且在COPD疾病进展过程中具有重要促进作用[22-23]。此外，研究显示NETs在CP和牙龈炎中的表达也显著增加，在CP患者的脓性渗出液中，见大量中性粒细胞聚集，并观察到NETs活跃，原因可能是牙周袋提供了一个有利于活性氧化物作用的天然pH值，而活性氧化物、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和CXCL8以及牙周病原体如放线杆菌是NETs的诱导物[24-25]。然而针对NETs在COPD和CP中的关联机制目前不清楚，鉴于NETs在两者病程进展过程中的重要作用，进一步阐明NETs在COPD以及CP中的作用显得重要。从长远来看，可能会打开新的治疗视角，开发针对宿主免疫防御机制的新治疗策略。

2.3 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 正常条件下，蛋白酶和抗蛋白酶保持相对平衡，蛋白酶增加亦或是抗蛋白酶缺乏或相对减少都会引起牙周或肺组织损伤，促进牙周炎或肺气肿发生。目前认为肺气肿与NE和MMP密切相关。有学者发现在COPD患者诱导痰中总MMP-8、MMP-9、MMP-12水平和MMP-12相关酶活性明显上升，他们认为MMP表达增加是COPD发生与发展的关键因素，并提示COPD患者存在蛋白酶/抗蛋白酶平衡受损[26-27]。在COPD急性发作期，痰液中中性粒细胞数量明显升高，即使在感染控制后，中性粒细胞仍然较正常水平高，活化的中性粒细胞释放出NE、组织蛋白酶G(cathepsin G，Cat-G)、蛋白酶3(proteinase 3，PR3)、MMP-8以及MMP-9等，使肺内NE及MMP负荷升高，正常肺组织被破坏，进而促进COPD疾病进展[28]。还有研究发现α1-抗胰蛋白酶缺乏的患者特别容易发生早发性肺气肿，并与吸烟史不相符，因为抗蛋白酶缺乏，肺间质连接组织蛋白被弹性蛋白酶分解，导致终末气道扩张引起肺气肿[29]。除此之外，蛋白酶/抗蛋白酶失衡也被认为是牙周炎的发病机理之一。中性多形核粒细胞弹性蛋白酶(granulocyte elastase，EA)是一种可导致牙周结缔组织破坏的蛋白水解酶，在牙周组织的破坏过程中起关键作用。研究显示，龈沟液中的EA水平随着牙周组织炎症的加重而升高，其活性与牙周炎恶化程度呈正相关[30]。MMP是对细胞外基质和基底膜的所有组分都具有蛋白水解活性的内源性酶，通过破坏牙周结缔组织及参与牙槽骨吸收和重建从而导致牙周组织破坏。有学者对比了牙周炎患者及健康对照组牙龈组织中的MMP-14含量，发现牙周炎患者比健康对照组有着更高的MMP-14水平，原因是牙周致病菌能够刺激宿主细胞释放更多的MMP，这被认为是在牙周炎中观察到的组织破坏的间接机制之一[31]。CP和COPD进程复杂、机制多样，可通过监测牙周或肺组织内的蛋白酶及抗蛋白酶水平来预防控制对其组织的破坏，这有望成为两种疾病预防诊断及防治的重要措施。

2.4 氧化应激 人体中的氧化和抗氧化系统在正常状态下处于相对平衡状态。氧化系统包括活性氮化物(reactive nitrogen species，RNS)及活性氧化物(reactive oxygen species，ROS)，当ROS产生增加或抗氧化剂水平降低导致氧化/抗氧化系统失衡时引起氧化应激，产生过量的自由基和活性氧。肺脏由于其较大的表面积和丰富的血液供应很容易受到各种氧化活性物的损伤。有研究者发现与健康对照组相比，COPD患者呼出气冷凝液中的过氧化氢(H2O2)平均浓度显著升高，且中重度COPD患者呼出的H2O2浓度明显高于轻度患者，并且他们推测氧化物可能以多种方式促进COPD的病理生理，包括血清蛋白酶抑制剂的破坏、弹性蛋白酶活性的增强以及黏液分泌的增加[32-33]。人体本身具有抗氧化防御机制，如谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)等，这些抗氧化剂通过降解自由基和活性氧发挥作用[34]。此外，有学者发现在COPD等呼吸系统疾病中保护性抗氧化剂水平存在显著降低现象。另一方面，众所周知，由于ROS的过量产生导致氧化与抗氧化剂防御之间的不平衡也被认为是牙周病发生与发展的重要因素[35]。ROS可以通过脂质过氧化、DNA损伤、重蛋白质损伤以及促进单核细胞和巨噬细胞释放促炎细胞因子等间接或直接造成牙周组织损伤，在ROS的作用下牙周膜细胞和牙龈上皮细胞发生潜在的细胞损伤和溶解，进而导致牙周炎症加重[36-37]。另有研究发现与正常对照组相比，CP受试者的抗氧化酶水平显著降低，由于自由基活性持续下降和保护性抗氧化剂被破坏，最终导致牙周组织损伤扩大，作者将这一结果归因于牙周炎中氧化物与抗氧化物水平失衡[37]。

3 牙周炎与COPD的共同危险因素

3.1 年龄和性别 人因增龄而出现全身慢性炎症状态，COPD患者在发病过程中随着年龄的增加也存在类似机制。研究表明，肺功能在老年吸烟COPD患者中显著恶化，气道炎性因子水平明显升高。年龄增长在COPD疾病进展中是一个重要的促进因素，随着年龄增长，除了身体器官的恶化外，人体抵抗疾病的能力也被削弱，因此年纪越大，患COPD的可能性就越高[38]。同时，年龄也是影响CP患者病情加重的危险因素之一，增龄性变化使得牙周生理性防御功能和免疫功能衰退，使得牙周炎症进展加快。根据流行病学研究报告显示，牙周炎在18～60岁人群中的患病率为97.15%，然而在65～74岁的老年人群中可高达99.44%，提示随着年龄的增长，CP也呈现出患病率高，病情越发严重的趋势[39]。此外，有数据表明，性别在COPD及CP发病率方面也存在显著差异。2002年针对我国COPD患者的全国流行病学调查研究表明，40岁以上的COPD患者男性明显多于女性[40]。国外的一篇Meta分析显示，在1990至2004年间，女性COPD患者占5.6%，而男性占9.8%，说明COPD在男性中更常见[41]。另外，根据第三次全国口腔卫生流行病学调查显示，牙周炎相比女性在男性中更常见[42]。COPD和牙周炎在男性中更常见的原因可能是男性相比女性存在更多的不良习惯，如熬夜、饮酒、吸烟以及更差的口腔卫生等，导致了其患病率高的原因。

3.2 吸烟 吸烟是COPD发生和发展的重要危险因素[43]。香烟燃烧后会释放尼古丁、焦油、一氧化碳、氢氰酸等多种有害物质，有害物质进入肺部造成气道上皮细胞受损并抑制纤毛运动功能，与多种炎症因子调控有关的核转录因子被激活，进而加重气道炎症反应[44-45]。有研究报道，有吸烟习惯的COPD患者其血清中的ΙL-18、ΙL-16、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)含量明显高于非吸烟COPD患者，CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性相蛋白，其含量增加可影响气道上皮活性、血管内皮功能等，使肺功能受损。此外，伴有吸烟的COPD患者存在细胞免疫功能异常，这可能与吸烟燃烧后的烟雾刺激炎性因子分泌增加以及拮抗细胞免疫功能等因素有关[46]。另一方面，吸烟也是影响CP患者病情加重的危险因素之一。研究报道，吸烟方式和吸烟量对牙周炎炎症程度有严重影响，吸烟牙周炎患者病情加重的发生率是不吸烟者的4倍[47]。多数学者认为吸烟会增加牙龈组织中内毒素的浓度,影响患者局部血液循环、炎症状态、免疫功能等[39]。研究报道伴有吸烟的牙周炎患者其牙龈组织及龈沟液中ΙL-1β、TNF-α水平明显高于不吸烟牙周炎患者，ΙL-1可以通过诱导胶原酶和纤溶蛋白酶的合成破坏胶原纤维结构，导致牙周组织破坏，而TNF-α可以促进炎症介质聚集，增强内皮细胞黏附性等，导致牙周炎症加重[48]。到目前为止，戒烟一直是降低COPD和CP发生率以及缓解病程进展最有效的干预措施。

3.3 其他因素 经济情况和受教育程度也与COPD及CP的发病率有一定关系。研究表明，受过教育的人群对COPD相关知识知晓率要高于未接受过教育的人群，受教育程度越高，吸烟率的下降幅度越大，城市居民吸烟率比农村居民低9%[49]。另一方面，郭方鹏[50]的研究表明城市人群患CP的比例要低于农村人群(P＜0.05)，证明CP的患病率与受教育程度也密切相关。以上结果可能是综合因素的反映，经济情况差，受教育程度低，导致生活条件差，了解相关健康保健知识的机会及途径少，对COPD及CP的危害性认识不足，生活中暴露于危险因素的机会增多，增加了患COPD和牙周炎的风险。相反，受过良好教育的患者更能掌握及了解疾病的发生发展，接受健康保健信息的来源及途径多，自我保健意识和行为相对较高，并且受教育程度高的患者依从性较高，大多数人都可以定期进行身体检查，及时发现并解决问题。此外，经济情况好的家庭，来自经济负担的压力相对较小，有更多机会和方法预防疾病的发生及发展。

4 总结

综上所述，尽管CP和COPD分属口腔和呼吸系统疾病，但两者关系密切，它们有共同的发生机制，存在共同的危险因素。当口腔细菌通过多种途径进入呼吸系统有可能导致COPD的发生，而呼吸系统的炎症可影响CP的发生与发展。但目前对CP和COPD的研究还不是十分透彻，特别是他们之间是否存在共同优势菌，以及CP和COPD的治疗对它们之间关系的影响等，还需要更多直接证据、更大样本以及更严格的流行病学研究设计来证实。对两者间联系的深入探讨有助于为两病的共同预防和治疗提供理论基础，寻找新的治疗靶点。