肠道菌群与帕金森病抑郁的相关研究进展

李炳翰，范少凯，韩博雅，刘斌

华北理工大学附属医院神经内一科，河北 唐山 063000

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种慢性中枢神经系统(CNS)变性疾病，在60岁以上的人群中常见。帕金森病的病理生理主要与中脑黑质致密部(SNPC)区产生多巴胺的神经元变性有关。帕金森病的典型运动症状是静止性震颤、姿势不稳和步态缓慢。除了与运动系统相关的这些症状外，患者还会受到便秘、营养不良、认知障碍和抑郁等其他情况的影响，这些症状被归类为帕金森病的非运动症状。帕金森病的病因研究由来已久，目前仍不清楚，但目前认为除了遗传因素外，暴露在环境毒素和条件下，如糖尿病和肥胖可能会增加由于大脑中胰岛素抵抗而发生帕金森病的风险，这可能会危及多巴胺(DA)信号通路。此外，周围神经系统(PNS)和肠道神经系统(ENS)也可能参与帕金森病的神经退变过程。帕金森病的主要神经病理标志之一是α-突触核蛋白聚合体，可能从肠道扩散到大脑，这会受到患者肠道微生物区系的影响。

1 肠道菌群与肠脑轴

1.1 肠道菌群 生活在人体内外的细菌细胞动态菌群被称为人类微生物区系，在数量上至少与人类细胞相同。超过70%的微生物生活在胃肠道内，有1 000多种不同细菌在人体肠道定居。一系列细菌代谢物和免疫调节介质能够穿越黏膜屏障并影响人类免疫细胞，预计人类肠道的正常和病理微生物区系都会影响宿主的局部和系统健康[1]。

1.2 肠脑轴的组成 中枢神经系统和胃肠道(脑肠轴)之间的双向交流在健康和疾病中都存在。胃肠功能控制的神经网络涉及内在神经系统和外在神经系统，形成一个层次化的四级一体化组织。第一级是以肌间神经丛(奥尔巴赫氏神经丛)、黏膜下神经丛(迈斯纳神经丛)和肠神经胶质细胞(EGCs)为代表的长神经系统(ENS)。如移行运动复合体和蠕动反射等局部反射，通过内源性初级传入神经元(ΙPAN)受ENS控制。位于肌间和黏膜下神经丛的ΙPANs投射出与运动神经元与中间神经元突触的树突。初级兴奋性肠运动神经元和中间神经元为胆碱能神经元。表达血管活性肠肽(VΙP)和/或一氧化氮(NO)的神经元引起平滑肌松弛，黏膜下VΙP神经元也刺激肠道分泌。肠源性多巴胺能神经元能够有效的抑制肠道运动，在胃肠道中分布，并沿着口腔生长。多巴胺能神经元在消化道肠道中占据14%～20%，而在小肠和大肠中的比例降至1%～6%。第二级椎前神经节能够对外周内脏反射反应具有调节的作用。第三层为脊髓交感(T5～L2)与骶骨(S2～4)副交感神经系统起源和脑干内的孤束核(NTS)、迷走神经背侧运动核(DMVN)，上述两个位置可以接受迷走神经(VN)的传入与传出纤维。DMVN的影响在上消化道最为显著，胆碱能肌间神经元介导迷走神经兴奋效应，VΙP/NO神经元介导抑制性反射。第四层主要含盖更高级的大脑中心，能够接收到皮质以及皮质下中心的信息，包括基底神经节，会向下传递到特定的脑干核团，许多胃肠道功能都是从那里控制的。神经控制的各个层次的干扰可能对胃肠道功能产生影响作用，其中的影响主要包括局部肠反射与外部神经控制[2]。

2 肠道菌群与帕金森病及帕金森病抑郁的相关性

2.1 帕金森病患者肠道微生物区系变化 近些年来，许多研究颠覆了以往PD发病起源于脑的说法，有证据表明PD的发病可能起源于胃肠道，而且与肠道菌群失调有关[3]。早有报道称，幽门螺杆菌在帕金森病患者中的感染率很高，可能会阻碍左旋多巴的吸收，从而导致运动障碍增强。同样，小肠细菌过度生长影响了近54%～67%的PD患者[4]。在MORE等[5]的一项研究中，发现帕金森病患者小肠细菌过度生长明显高于对照组，这不仅与运动障碍有关，而且与更严重的运动波动有关。对PD患者肠道微生物组成及其代谢物进行鉴定，研究结果发现：阿克曼草属和马鲁科姆微生物科的丰度增加，而普里沃泰科和乳螺科的丰度减少[6]。在鱼藤酮诱导的PD模型中观察到微生物群组成变化，小肠和结肠中双歧杆菌、乳杆菌丰度增加，普罗沃菌属的丰度降低[7]。

2.2 帕金森病患者微生物代谢产物的变化 PD患者普氏杆菌和乳螺科细菌数量减少的发现特别令人感兴趣，因为这些细菌可以产生单链脂肪酸。单链脂肪酸(SCFA)是由大肠近端的复合碳水化合物经结肠细菌发酵产生的，包括乙酸(AA)、丁酸(BA)和丙酸(PPA)。Unger和他的合作者发现，与年龄匹配的对照组相比，PD患者的SCFA显著减少在同一项研究中，在被PD患者微生物定植的小鼠中观察到明显的SCFA特征改变，表现为丙酸和丁酸盐相对丰度较高。单链脂肪酸从肠道进入血清，然后穿过血脑屏障(BBB)，间接或直接作用于中枢神经系统。在许多方面，它们代表微生物激素特征，并可能通过经典的内分泌信号调节分配给微生物区系的功能，如调节肠道屏障通透性和免疫功能[4]。

2.3 肠道菌群对帕金森病的影响 PD典型的病理特点为脑内异常α-突触核蛋白沉积，持续受路易小体(Lewy体)或路易神经突。更多的实验数据证实，上述的病理改变在脑外区域当中都有所存在，在这里包含肠道神经系统肌间神经丛与黏膜下神经丛、黏膜神经纤维末梢，在全部的肠道神经系统中都有所分布，且分布情况沿纵轴呈现梯度式发展。并且，病理改变路易小体能够在细胞中进行传递，这一特征就表明病变可能并不来自于该位置，可能是来源于中枢神经系统之外的位置。临床数据得到，在行高选择性迷走神经切断术患者中，PD出现比例和普通人相比明显减少。这一情况可以证实迷走神经在该疾病传播阶段有着不可忽视的作用。现在来看，α-突触核蛋白沉积现象可能来自于肠道。肠道菌群数量和比例的更改导致先天性免疫系统过度激活和小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial ovegrowth，SΙBO)表现，肠道通透性改变一同产生作用，导致局部出现炎症反应，严重的情况下出现系统性炎症，肠道小胶质细胞快速分泌增多，最终出现了该种类型蛋白的病理性沉积临床表现，而这种病变沿迷走神经逐渐发展蔓延，一直到中脑多巴胺神经元聚集区，从而使患者出现了运动性症状改变。在这个过程中蔓延到了其他位置，就会出现相应位置的临床表现，临床上称之为前期症状[8]。有数据证实，肠道菌群所导致的免疫炎症在帕金森病疾病发生发展过程中有中重要作用，并且该种因素已经得到人们广泛的关注。肠道细菌可导致机体发生天然性免疫应答反应，从而增加α-syn的炎症作用，并可以增强α-syn的错误折叠次数。发生错误折叠的α-syn不单单可以让小胶质细胞分泌ROS、TNF-α、ΙL-6和ΙL-1β等促炎因子增多，还能够导致抗原提呈细胞活性增强，在相关作用机制下加速原始T细胞向效应T细胞方向发展，更多的该种细胞出现分化、克隆，导致Th1、Th2以及Th17等细胞亚型数量增加。Th1与Th17两种细胞因子可以透过血脑屏障，并达到脑内病灶中，经过α-syn特异性MHC-Ⅱ复合物激活小胶质细胞，机体中的促炎因子增多，天然免疫应答机制被激活，因此产生了神经毒性，导致众多的多巴胺神经元凋亡，出现了PD的临床表现[9]。研究人员Sampson经过转基因大鼠(α-突触核蛋白过表达)和无菌小鼠进行比较发现，PD患者肠道菌群的分泌物SCFAs能够导致胶质细胞被激活，从而影响PD疾病的发生发展，对运动功能产生阻碍的作用，并且移植PD患者的肠道菌群能够导致无菌小鼠发生该种疾病的临床表现。所以，该疾病的病原可能是经过更改肠道菌群的构成成分，导致宿主肠道菌群成分出现了变化，导致肠道炎症级联反应，该疾病向严重的方向发展，导致肠道与大脑中出现了α-突触核蛋白沉积这一特征性病理改变，且肠道中促炎菌群经过改善脂多糖代谢，导致机体氧化应激反应显著增加，促进患者的发生发展[10]。

2.4 肠道菌群对抑郁的影响 有研究发现肠道微生物区系失衡与抑郁密切相关，事实上，乳杆菌菌株已经在动物模型中显示出抗抑郁的作用[11]，并且在患有严重抑郁障碍的患者中观察到粪便致病菌减少[12]。炎症是抑郁症的主要病理特征之一。抑郁症患者往往会出现免疫紊乱和慢性炎症。LΙU等[13]采集男性重度抑郁症患者和健康男性的粪便样本，分别建立抑郁症微生物群和健康微生物群，与健康微生物组和空白对照组相比，抑郁微生物组血清促炎细胞因子，包括TNF-α、ΙFN-γ、ΙL-6和ΙL-1显著升高，血清抗炎细胞因子，包括ΙL-4和ΙL-10显著降低。这表明肠道微生物区系可能导致炎症反应，这可能是导致抑郁样行为的因素之一。肠道神经系统中的神经递质的种类繁多，其中被人们熟知的种类包括P物质、乙酰胆碱、血管活性肠肽等。近年来对神经递质异常的研究也比较深入，现在来看对5-HT和受体的研究比较全面。5-HT和相关的受体出现了病理性改变诸多神经精神性疾病(包含抑郁症在内)的发病机制。该物质水平在抑郁症患者体内出现了明显下调的表现。人体约95%的5-HT都是在肠道中生成，肠道微生态和该物质的产生、分泌有密切联系。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸能够促进肠上皮内源性嗜铬细胞产生5-HT[14]。另外，应激反应的增强与海马脑源性神经营养因子(BDNF)的减少有关，BDNF通常支持神经元和突触的发育，这些神经元和突触通过突触可塑性过程参与情绪和认知的调节。BDNF是一种神经营养因子，它是由前BDNF裂解成前BDNF，然后再转化为成熟形式而合成的。关于它们对大脑的影响，前BDNF和成熟的BDNF表现出截然不同的作用，因此，负责裂解的TPA/纤溶酶原蛋白水解系统成为抑郁症病因的一部分。BDNF是由肠道微生物区系控制的，抗生素相关的变化和无菌小鼠实验表明，BDNF的分泌与SCFA和GΙ激素的分泌有关[15]。下丘脑-甲状腺-垂体(HTP)轴似乎也参与了抑郁症的发病机制。补充三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)对抑郁症患者有好处，主要是因为这些激素推动了5-羟色胺在大脑中的释放，并与去甲肾上腺素一起在肾上腺素能系统中起到协同递质的作用。肠道生物失调与甲状腺激素的合成、代谢和吸收有关，同时也可能引发自身免疫性甲状腺炎[14]。

3 肠道菌群在帕金森病抑郁中的发病机制

临床上，PD患者的抑郁症状与非帕金森病患者相同，主要表现为情绪低落、易怒、快感减退、注意力不集中、睡眠和食欲障碍。然而，在PD患者中，病理发现强化了黑质纹状体回路的多巴胺能缺陷与抑郁症状的发生有关，这一观点也被具有抑郁样行为的实验帕金森病模型所证实[16]。因此，被归类为帕金森病“共病”的因素，如抑郁症，现在可以重新表述为帕金森病发生变化的组成部分，甚至可能是由共同的病理生理途径引起的。

3.1 单胺能功能障碍 DA神经传递与抑郁症状有关。考虑到只有当大约70%的黑质DA神经元耗尽时，临床上才会出现运动症状，情感性症状可能对早期多巴胺能变性更敏感[17]。事实上，据报道，PD患者的焦虑和抑郁症状与腹侧纹状体的DA转运体功能呈负相关[18]。此外，在死后评估中，抑郁症患者SNPC中DA神经元的丢失大约是非抑郁症患者的7倍，证实了PD抑郁过程中DA神经变性更大。然而，多巴胺耗竭可能是导致帕金森病抑郁症状的唯一机制的假设受到了挑战，因为观察到，多巴胺与左旋多巴联合替代疗法不仅没有改善这些症状，而且在某些情况下还会加剧这些症状。L-DOPA疗法虽然迅速改善了运动症状，但正如之前观察到的那样，它促使DA超生理释放到情绪调节的大脑区域，如前额皮质和海马，这一事实部分证明了这些发现是合理的[19]。这些细胞外浓度的DA能够诱导精神错乱和激动，但也可能加剧PD患者的焦虑和抑郁[20]。在帕金森病病理中去甲肾上腺素能功能障碍发生在黑质DA神经元显著退化之前。此外，在经典的多巴胺能纹状体变化和运动症状出现之前，5-羟色胺能细胞变性发生在中缝核内[21]。因此，令人信服的证据支持这些神经递质系统，而不仅仅是多巴胺能变化参与了抑郁症和帕金森病症状的神经生物学。此外，在PD患者死后脑研究中，蓝斑去甲肾上腺素(NE)神经元的严重丢失先于多巴胺(DA)神经退变。另外有证据表明抑郁症患者存在5-羟色胺能功能障碍，最近，这些5-羟色胺的变化也被认为是PD患者抑郁的一个重要中介因素。事实上，早期研究报告说，与健康对照组相比，PD患者脑脊液中5-羟色胺代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5-HΙAA)水平降低[22]。此外，与非抑郁PD患者相比，抑郁症患者脑脊液中5-HΙAA水平的下降幅度更大。

3.2 炎性反应 神经炎与抑郁行为的发展密切相关，已经在临床研究中得到了证实。一些研究表明，PD与胶质细胞的激活和经典的促炎细胞因子的产生有关，与其他因素一起，在多巴胺能神经元死亡过程中发挥关键作用[23]。抑郁症是PD不同阶段的一种非运动性共病，在临床前和临床研究中都有报道。此外，研究表明免疫炎症过程以及氧化和亚硝化应激在抑郁症和PD中的重要性，提示前驱抑郁症和并发抑郁症可能错综复杂地参与了PD的病因和病程[24]，由于炎症过程在PD抑郁症状发展中的作用目前正在研究中，这一讨论与理解其生理病理有关。

4 展望

如前所述，支持肠道微生物区系功能障碍参与PD的发生或发展。在帕金森病动物模型和患者中，微生物区系功能障碍也与抑郁有关[25]。大量的研究推测帕金森病啮齿动物模型中抑郁样症状的机制，包括大脑中5-HT6和5-HT7受体的调节，以及外侧缰核的过度活动[26]。PD共病抑郁与微小克里斯滕森菌、梭状芽孢杆菌和戊酸杆菌[27]水平的增加有关，但生物失调如何导致帕金森病抑郁还没有阐明。如果能阐明帕金森病抑郁的相关发病机制，针对发病机制进行治疗，将会极大减轻患者的痛苦。