三七总皂苷药理作用及临床应用研究进展

梁晓莲，刘纤纤，李文莉，陈 勇，黄周艳，刘玟君

（广西中医药大学科学实验中心，南宁530200）

三七为五加科人参属植物三七［Panax notogin⁃seng（Burk.）F.H.Chen］的干燥根，别名田七、人参三七、参三七、文州三七、金不换、血参，分布于江西、湖北、广东、广西、四川、云南等地，主产于云南省文山州，野生者已少见，多为栽培。三七味甘，微苦，性温，具有止血止痛、活血化瘀的功效，临床上可用于咯血、吐血、便血、崩漏、痈疽肿痛等病症。三七总皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）含有多种单体皂苷，为人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1等。在三七药材中，以剪口中PNS的含量最高，含量高达32.7%，该部位入药效果更佳［1］。近年来PNS在心脑血管方面的药理作用研究较多，且在药理作用研究方面不断取得新成果，为PNS的临床应用提供了有效参考。PNS被研制成制剂如血栓通注射液和血栓通等，广泛应用于脑梗死、急性心肌梗死等临床治疗。本研究对近年来有关PNS药理作用及临床应用的研究进行综述，为其进一步开发利用及临床研究提供理论依据，以便更好地发挥其药用价值。

1 药理作用

1.1 抗癌作用

PNS可通过DVL3介导的Wnt/β-catenin信号通路抑制VEGF的表达，并通过VEGF阻碍ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭［2］。在一定程度上抑制CRC细胞的生存能力，抑制miR-137的表达［3］。导致LLC细胞选择性损伤，减弱LLC细胞的肿瘤生长，提高肿瘤抑制基因Rxrg和miR-222靶基因的表达［4］。

高晓会等［5］在探讨PNS治疗胃癌的潜在分子机制试验中，发现PNS能抑制人胃癌细胞的增殖和侵袭，促进胃癌细胞凋亡。姚黎超等［6］通过观察不同浓度PNS对胰腺癌细胞增殖活力的影响，试验结果显示，PNS可显著抑制人胰腺癌细胞的增殖活力，上调促凋亡蛋白Bax及下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，促进PANC-1细胞凋亡，发挥体外抗肿瘤作用。

李泉等［7］研究发现，通过增加PNS浓度和延长作用时间，可升高Raji细胞系增殖抑制率和促进Ra⁃ji细胞系凋亡，当PNS浓度为400μg/mL时效果最佳，此时通过PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制VEGF表达，抑制淋巴瘤的发展，对淋巴瘤起到治疗作用。此外通过应用不同浓度的PNS作用于HepG2细胞，发现PNS可以抑制肝癌细胞酶活性，减少肝癌HepG2细胞的增殖和迁移，加速肝癌细胞的凋亡［8］。还能降低BEL-7404细胞线粒体膜电位，活化Cas⁃pase-9及激活凋亡因子Caspase-3，导致癌细胞凋亡［9］。

1.2 降脂作用

吴江立等［10］试验 研究结果显示，PNS可通过PCSK9-LDLR信号通路减轻脂代谢紊乱，使高脂血症金黄地鼠肝脏中PCSK9蛋白的表达受到抑制作用，使LDLR蛋白的表达水平升高，血清脂类的含量降低，提示PNS具有明显的降脂作用。此外PNS还可以调节体内脂质代谢，降低脂肪，有效降低ALT、AST、HDL-C、LDL-C、TC、TG指标并减少NO在体内的聚积，具有抑制脂肪肝形成的作用［11］。

1.3 对神经元的保护作用

PNS可显著改善海马组织形态，抑制凋亡细胞因子CHOP的表达，减少凋亡细胞数量，并通过抑制ERS凋亡信号途径相关因子JNK和CHOP的激活而减少衰老引起的神经细胞凋亡［12］。还可上调GDNF的表达，促进神经元修复，对脑出血大鼠的治疗具有良好效果［13］。研究发现，PNS可使海马CA1区的成熟神经元数目增加，脑缺血部位SGZ区神经元增加，提升SGZ区的海马神经再生水平，参与大脑的修复，改善全脑缺血后大鼠的学习记忆能力［14］。

此外PNS可以透过血脑屏障进入脑内，降低PD小鼠脑微透析液中兴奋性氨基酸水平，增加PD患者脑中抑制性氨基酸浓度，调节体内氨基酸水平［15］。抑制NgR1、RhoA、ROCK2的过表达［16］；防止海马CA1区神经元的丢失，减轻CA1区神经元的病理形态学改变程度，减少8-OHdG的产生，具有保护AD大脑神经元免受氧化应激损伤的能力［17］。李衍兴等［18］通过观察PNS对缺氧诱导因子Bax和Bcl-2表达的影响，试验结果显示，给予PNS后，Bax的表达明显下降，减少了脑组织细胞的调亡，改善脑缺血再灌注引起的损伤，具有一定的神经元保护作用。

1.4 对内皮细胞的保护作用

PNS能抑制脂多糖刺激促炎细胞因子的分泌和活性氧的生成，减轻脂多糖诱导的血脑屏障破坏和单核细胞对脑内皮细胞的粘附［19］。蒋炜等［20］通过建立高剂量Hcy诱导人脐静脉内皮细胞损伤模型，研究PNS对内皮细胞的保护作用。试验结果显示，PNS可使细胞活力和抗氧化酶SOD活性增强，抑制ROS和脂质过氧化产物MDA生成，提示PNS能调节内皮细胞功能，对内皮细胞损伤具有保护作用；此外，试验还发现PNS能够抑制ET-1 mRNA表达，改善NO和ET-1的合成分泌，提高内皮细胞功能。适宜浓度的PNS可促进内皮祖细胞增殖，提高迁移能力，当浓度为6.25 mg/L时能很好地促进内皮祖细胞VEGF和bFGF蛋白的表达［21］。

1.5 促进骨损伤后的修复

PNS可以减少骨骼肌损伤前期瘀血的聚集，在大鼠骨骼肌修复过程中抑制纤维瘢痕面积的形成，促进胶原纤维转化，并在一定程度上降低血清PGE2的含量，发挥抗炎镇痛作用，从而促进大鼠骨骼肌损伤后的修复［22］。研究表明，PNS可呈浓度依赖性上调血管内皮细胞和成骨细胞VEGF表达，促进血管内皮细胞和成骨细胞分化，使血管化成熟和毛细血管数量增加，提高局部成骨活性，有助于拔牙创局部骨的修复［23］。还可用于老年骨折术后治疗，使血液黏度效果得到改善，且通过多途径使成骨细胞活性增强，进一步促进骨正常矿化，使骨密度提高，且具有一定的抗炎、镇痛作用，更有助于骨折术后的康复［24］。

据报道，在一定浓度范围内，PNS通过影响Runx2、OCN、PCNA及Ki-67等分子的表达，增强大鼠成骨细胞的增殖活力［25］。还可以干预兔激素性股骨头缺血性坏死，修复骨细胞形态结构［26］。陈杰等［27］采用PNS治疗SANFH家兔，上调Wnt3a、LRP5、β-catenin蛋白的表达量，使PNS组家兔股骨头组织走形更完整，减少空骨陷窝和骨髓腔内嗜酸性粒细胞，未发现脂肪细胞增生，可明显修复股骨头坏死，加速成骨分化及骨修复过程。

1.6 抗纤维化

PNS可调节血清中GSH、T-SOD水平，减少丙二醛及AGEs的蓄积，抗纤维化，减少炎症及心血管疾病的发生，改善机体氧化应激，改善腹膜功能，减少腹膜纤维化疾病的发生［28］。研究发现PNS可通过下调肾纤维化相关性因子的表达，减少顺铂致肾纤维化，对顺铂致肾损伤模型大鼠的肾功能恢复有一定疗效［29］。还可以抑制MRC-5细胞增殖及分化，使人胚肺成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的表达减少，抑制肺纤维化［30］。此外PNS可通过调控Jak2/Stat3信号转导通路减轻肝纤维化，抑制血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的活性，减轻肝损伤，减少纤维隔的形成，抑制肝纤维化［31］。PNS使抗纤维化miR-29c的 表 达增 加［32］；提 高BMP-7蛋 白水 平，抑 制PAI-1的表达，抑制肾脏纤维化［33］。

1.7 抑制视网膜新生血管的形成

在氧诱导的新生小鼠视网膜病变（OIR）模型中，PNS通 过PI3K/Akt调 节VEGF和FGF2，减 少VEGF和Fgf2的蛋白表达，降低小鼠的视网膜内界膜血管内皮细胞核计数水平，抑制氧诱导的新生小鼠OIR新生血管的形成［34，35，36］。

2 临床应用

2.1 心血管疾病

2.1.1 急性脑梗死陈丽等［37］研究PNS联合阿司匹林治疗脑梗死的临床疗效，治疗后的总有效率为86.67%，NIHSS量表评分、血小板聚集率及复发率并发症发生率均明显降低，PNS联合阿司匹林使用具有一定的预防作用且效果显著，安全性高，值得推广。

曲立强等［38］观察PNS对急性脑梗死治疗的临床效果，治疗后总有效率为94.12%，神经功能缺损评分显著下降。张臻等［39］观察PNS注射液对急性脑梗死治疗的疗效及安全性，发现治疗后的治愈率及总有效率明显提高，具有应用方便的特点。

张国良［40］研究PNS对急性脑梗死患者血清细胞因子TNF-αI、L-1β和IL-6的浓度影响，研究发现PNS能降低患者血清细胞因子TNF-αI、L-1β和IL-6的浓度，减少急性脑梗死后再灌注损伤。

2.1.2 重型颅脑损伤艾文兵等［41］观察PNS对急性重型颅脑损伤治疗的临床疗效，发现治疗后颅内压显著升高者和重度脑水肿者明显减少，对急性重型颅脑损伤患者具有良好的临床治疗效果，不良反应少。

2.1.3 阿尔茨海默病李爱东等［42］研究PNS对阿尔茨海默病治疗的临床效果，研究发现治疗后TNF、IL-6和CRP水平均升高，MMSE评分和ADCS-ADL评分提高，可有效改善阿尔茨海默病患者的脑部灌注血流量，降低其炎症水平，改善认知功能。

2.1.4 急性心肌梗死刘长清［43］探讨了PNS对血瘀证急性心肌梗死患者PCI术后抗栓疗效的评价及炎症反应的影响，发现PCI术后第11天时试验组血小板活化标志物、血小板参数、凝血功能参数及炎症标志物均降低，提示PNS具有抗栓和抗炎作用，可作为血瘀证急性心肌梗死患者PCI术后的常规用药。

马军［44］将63例急性心肌梗死患者随机分为治疗组33例及对照组30例，研究发现，治疗组PCI术后CK、CK-MB、NT-Pro BN水平降低，左心功能改善明显，能减少急性心肌梗死患者PCI术后心肌梗死面积，改善左心功能，缓解心肌缺血症状。

2.1.5 不稳定型心绞痛罗春信［45］观察静脉滴注PNS治疗不稳定型心绞痛的治疗效果，治疗后总有效率为91.6%，可缓解不稳定型心绞痛的临床症状及其对心电图心肌缺血具有显著疗效。

2.1.6 高血压并左心功能不全唐敏［46］观察PNS

治疗原发性高血压并左心功能不全的治疗效果，发现治疗后患者血压明显降低，心功能改善。

2.1.7 高脂血症陈永斌等［47］探讨了PNS治疗高脂血症的临床效果和药理作用，对患者用药后的血脂变化情况及血液流动情况进行对比分析，发现PNS具有降脂抗栓的作用，在高脂血症中的应用效果较好，值得深入分析与研究。刘丽萍［48］观察PNS治疗高脂血症伴高血黏度的疗效，发现治疗后血脂及血黏度均有明显下降，说明PNS用于治疗高脂血症伴高血黏度疗效显著。

2.2 骨科疾病

2.2.1 膝骨关节炎吕晶等［49］研究PNS膝关节腔内注射治疗膝骨关节炎的疗效和安全性。结果表明有效率为96.6%，高于透明质酸组（76.7%）及生理盐水组（56.7%）。说明PNS可作为治疗膝骨关节炎较为有效、安全的药物。

陈小波等［50］将120例膝骨关节炎患者随机分为治疗组和对照组各60例，治疗组采用血塞通粉针，对照组口服双氯酚酸钠缓释胶囊，结果显示，疼痛评估VAS评分变小，说明PNS对膝骨关节炎治疗具有短期疗效。

2.2.2 类风湿关节炎姚茹冰等［51］观察PNS联合甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效，研究发现在关节疼痛指数、压痛指数、肿胀指数等指标中，其效果均得到改善，具有改善症状、降低疾病活动性的特点。

张佳红［52］观察PNS对类风湿关节炎治疗的疗效、安全性及对RA免疫内环境的影响，发现治疗后患者关节肿胀指数、关节压痛指数、关节疼痛指数、晨僵时间、疼痛评估（VAS）较治疗前明显改善，治疗后总有效率为90.7%，可调节免疫，改善患者的临床症状，提高疗效，无明显副作用。

2.2.3 强直性脊柱炎路占忠等［53］观察PNS短期应用对强直性脊柱炎病情活动治疗的影响，发现治疗后的hs-CRP、PLT、BASDAI、夜间痛VAS及BAS⁃MI等均有所改善，PNS联合常规疗法治疗强直性脊柱炎可提高临床疗效。

2.3 慢性阻塞性肺疾病急性加重合并呼吸衰竭

张杰根等［54］观察PNS对慢性阻塞性肺疾病急性加重合并呼吸衰竭患者治疗的临床疗效，结果显示，总有效率为96%，可改善患者临床症状，具有抗感染治疗作用，能改善低氧，减少二氧化碳潴留，从而改善患者气道通气功能。

徐勇［55］探讨PNS对慢性阻塞性肺病急性加重期治疗的临床应用，发现治疗后PNS明显改善患者的肺功能和血液流变学。

2.4 其他临床应用

张济周等［56］采用PNS治疗癌性贫血气血两虚型患者，观察治疗后体内EPO的变化及中医症候的改善，结果显示，PNS治疗对EPO有正向调节作用并能改善中医症候，通过影响促红细胞生成素的表达，使患者体内HB升高，中医症候改善，对癌性贫血气血两虚型患者有治疗作用。

白玫［57］用PNS注射液联用小剂量山茛菪碱佐治急性水样腹泻，疗效好，不良反应小。李妍［58］用PNS与特利加压素联合治疗肝硬化腹水。张捍［59］用糖皮质激素及PNS治疗急性重症胰腺炎，均取得良好效果。

3 结语

三七在中国分布广泛且资源丰富，被广泛应用于临床，特别是在治疗心脑血管系统疾病等方面作用独特且治疗效果良好，有较大的开发潜力。近年来，关于PNS的药理作用研究较多，主要有保护神经元、保护内皮细胞、促进骨损伤后的修复、保护脑缺血、抗肿瘤及抗纤维化等药理作用，有关PNS的试验研究逐渐深入，使其药理作用机制逐渐明确，PNS得到更加充分合理的应用。在临床上PNS制剂应用较多的为注射途径给药制剂与普通口服制剂，但目前关于PNS药物制剂的生物利用度不高，使PNS的使用受到了限制。有研究表明，PNS静注给药后在脑中的浓度低，而经鼻给药后可使脑内人参皂苷Rg1的浓度提高［60］。长期服用可能会出现一些副作用，偶见过敏性皮疹、胃肠不适或少量出血，如智齿出血、痰中带血、妇女月经量增多，实际上应用偶见血压上升，多见于老年人。所以，如何提高PNS的生物利用度，让其临床应用最大化，开发更多有效的PNS药物制剂是未来研究的一个重要目标。在临床应用上PNS主要用于治疗脑梗死和心肌梗死等疾病并具有良好的疗效，临床应用研究具有广泛的开发前景。