肠道菌群与IL-6/gp130信号通路在急性胰腺炎发病机制中的研究进展

肖樱艳， 崔 艳， 李 艳

（武汉大学人民医院检验医学中心，湖北 武汉 430060）

人类的胃肠道中定植着含量丰富的微生物，由超过1014种微生物和超过500万个基因组成一个丰富的微生物群落，被称为肠道菌群[1]。正常情况下，肠道菌群的种类和数量是相对稳定的，厚壁菌门和拟杆菌门是最常见的细菌，占肠道菌群的80%～90%[2]。肠道菌群通过影响新陈代谢、调节黏膜免疫系统、促进消化以及调节肠道结构等在人体生理活动中发挥着重要作用。肠道菌群、免疫系统和肠道屏障之间的相互作用维持着肠道菌群的稳定，并限制致病菌的生长[3]，当这种平衡被打破时，将导致肠道菌群失衡[4]。肠道菌群失衡会引起多种胃肠道疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合症[5]、胰腺疾病[6]等。既往认为，胰腺是一个无菌的器官，与肠道菌群无密切关系。最新研究发现，肠道菌群能够迁移进入胰腺并影响胰腺微环境[7]。肠道菌群的改变可能在急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌等多种胰腺疾病的发病机制中发挥作用[6]。除此之外，炎性细胞因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作为C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）上游的炎症因子参与炎症和免疫反应，在急性胰腺炎和慢性胰腺炎、胰腺癌的发生和发展中起着至关重要的作用。IL-6通过其信号转导因子糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）发挥功能，进而激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），启动酪氨酸激酶（janus tyrosine kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路，促进急性胰腺炎的发生[8]。本文参考近年来相关的人类和动物实验，着重讨论肠道菌群与IL-6/gp130信号通路在急性胰腺炎发病机制中的研究进展。

1 肠道菌群与炎症反应

肠道菌群稳态是机体免疫-炎症反应的重要调节因子，肠道菌群数量和结构的改变参与调控免疫屏障，与炎症反应关系密切。大量研究结果表明，肠道菌群失衡可产生以下效应：（1）可降低肠上皮细胞的紧密连接，增加肠黏膜的通透性，导致菌群和毒素物质入侵，诱导炎症发生[9]；（2）降解肠黏膜中的黏蛋白（Mucin蛋白）和分泌型免疫球蛋白A抗体，使肠道黏膜屏障作用减弱，对炎症的发生有促进作用[10]；（3）导致免疫功能紊乱，诱导肠道黏膜T淋巴细胞数量增多，T淋巴细胞活化并分泌炎症因子，加重炎症反应[11]；（4）促进脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和类脂等细菌成分进入血液循环，作用于单核细胞和巨噬细胞，进一步调节炎症因子[IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）等]的释放[12]；（5）产生对机体有害的代谢产物，如肠道中产H2S的细菌增多，H2S对肠道黏膜有破坏作用，可诱导机体产生炎症因子，促进炎症发展[13]。由此可见，肠道菌群可以通过刺激肠上皮细胞、降解相关肠黏膜蛋白、促进内毒素等细菌成分入血而诱导机体的炎症反应。

2 IL-6/gp130信号通路在急性胰腺炎中的作用

大多数急性胰腺炎患者表现为轻度自限性胰腺炎症和水肿，病死率低，经保守治疗可自行恢复。但20%～30%的患者会出现胰腺出血性坏死病变，病死率高达50%，这种形式的急性胰腺炎被称为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）[14]。胰腺腺泡细胞内胰蛋白酶原及相关蛋白酶的过早激活是急性胰腺炎发病的主要分子机制之一。腺泡细胞内IL-6等炎症因子的释放是急性胰腺炎发病的决定性环节，并最终影响急性胰腺炎的严重程度[15]。IL-6是机体免疫调节网络的重要成员之一，在炎症反应中起核心调节作用。IL-6通过其信号转导受体gp130激活下游trans信号通路，在急性胰腺炎疾病发生和进展中起着至关重要的作用[8]。动物实验结果显示，胰腺腺泡细胞IL-6的释放能够激活消化酶，并引起细胞质空泡化，从而促进急性胰腺炎的发生[16]。同时，IL-6通过聚集大量白细胞导致胰腺腺泡细胞水肿和坏死，严重时可引发全身炎症反应综合征[17]。进一步的研究发现，携带人类IL-6转基因的小鼠更容易在蛙皮素诱导下发生急性胰腺炎，说明IL-6在急性胰腺炎的发生中起重要促进作用[18]。有研究通过在小鼠肝脏中过表达IL-6的受体蛋白gp130发现，IL-6 trans信号通路能够在胰腺中激活信号转导及转录激活因子3，引起胰腺局部炎症和全身炎症反应综合征[19]。因此，IL-6/gp130炎症信号转导通路的激活是急性胰腺炎发病的重要环节之一，其作用机制包括通过促进胰蛋白酶原的激活和炎性细胞浸润诱导胰腺腺泡细胞水肿和坏死，促进急性胰腺炎的发生和进展。

3 肠道菌群失衡与急性胰腺炎的关系

急性胰腺炎是临床常见的急腹症之一，发病率和死亡率逐年上升[20]。其发病原因主要为胆道疾病、高脂血症和乙醇（习惯性饮酒或短期内大量饮酒）等[21]。但无论病因如何，其发病机制都离不开胰蛋白酶原和其他蛋白水解酶在胰腺腺泡内的过早激活、胰腺腺泡损伤、促炎介质上调、细胞因子释放、全身炎症反应和微循环的损伤[22]。

既往认为，正常的胰腺与肠道菌群没有直接接触，胰腺也没有自己的微生物群。但近年来的研究结果表明，肠道菌群能迁移进入胰腺并影响胰腺微环境，进而参与急性胰腺炎的发病过程[23]。在急性胰腺炎中，微循环损伤和低血容量可导致肠黏膜缺血再灌注损伤，导致肠屏障完整性丧失和肠道菌群移位，引起局部和全身感染[24]。多项研究均发现，急性胰腺炎患者存在肠道菌群失衡，绝大多数优势菌的丰度和多样性降低，肠杆菌与肠球菌等潜在致病菌丰度明显增加[25]。致病菌的增多可破坏肠黏膜屏障，导致肠道菌群移位，迁移进入胰腺，最终引发急性胰腺炎[7，22，26]。有学者发现，59%的急性胰腺炎患者存在肠道屏障功能障碍[26]。除此之外，肠道菌群失衡还可使肠黏膜通透性增加，导致内毒素等入血，从而加重急性胰腺炎，并引发全身炎症反应综合征。LI等[27]发现，68.8%的急性胰腺炎患者的循环血中具有肠道菌群代表性细菌的DNA。进一步研究发现，在胰腺腺泡细胞中，病原菌识别受体如Toll样受体和核苷酸结合寡聚域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体对细菌抗原的感知是胰腺炎发病机制的一部分[28]。

由此可见，肠道菌群失衡是急性胰腺炎发病的重要危险因素，肠道菌群可以迁移进入胰腺并引发胰腺局部炎症；同时，在急性胰腺炎患者中，某些致病菌，如肠杆菌、肠球菌丰度的升高会导致肠黏膜屏障功能受损，使肠黏膜通透性增加，内毒素等此时便可进入血液，引起全身炎症反应综合征，增加急性胰腺炎患者的死亡率。

4 肠道菌群-脂质代谢-IL-6-急性胰腺炎

近年来，多项研究发现肠道菌群是机体代谢和免疫表型的重要参与者，对人类健康有重要影响[29]。肠道菌群具有调节脂质组成，影响脂质消化和吸收的能力，并参与脂质代谢[30]。肠道菌群α-多样性与血三酰甘油水平呈负相关[31-32]。脂肪因子是脂肪细胞分泌的一系列向大脑、肝脏、胰腺、免疫系统、血液系统、肌肉和其他组织反映脂肪组织功能状态信号的多肽，脂肪细胞产生和分泌的脂肪因子主要包括瘦素、脂联素、促酰化蛋白以及细胞因子（IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1等）[33]。脂肪因子能够对机体包括免疫反应、葡萄糖代谢、血管内皮细胞功能、炎症反应在内的多种生物学进程产生特定的影响[34]。脂肪细胞堆积过多，将导致IL-6等促炎因子的释放增加，在急性胰腺炎的发病进程中起促进作用[35]。

肠道菌群丰度和多样性的改变能影响机体的脂质代谢过程，脂质代谢紊乱对于促炎因子IL-6的释放有促进作用，IL-6水平异常对于胰腺炎的发生有促进意义，IL-6/gp130炎症信号通路激活在急性胰腺炎的发病进程中可能是重要的一环。

5 总结

肠道菌群失衡是急性胰腺炎的发病机制之一，IL-6在急性胰腺炎中的异常表达和大量释放使其成为与急性胰腺炎发病机制直接相关的重要细胞因子。肠道菌群丰度和多样性的改变对于脂质代谢紊乱、IL-6水平异常增高和IL-6/gp130信号通路的激活有着促进作用。因此，识别肠道菌群失衡、特定肠道定植菌丰度和多样性的改变、机体脂质代谢水平的改变和IL-6在急性胰腺炎发病时上调的机制可能对设计新的预防措施和治疗方案具有重要意义。