蜂产品及活性成分对神经系统作用的研究进展

何金明，孙智禹，牛庆生

（吉林省养蜂科学研究所，吉林 吉林，132013）

蜂产品是蜜蜂通过采集、加工外界蜜源植物或其他物质所得的产物或分泌物。根据性质和来源不同可将蜂产品分为三大类: （1） 蜂王浆、蜂蜡、蜂毒等分泌物类;（2） 蜂蜜、蜂花粉、蜂胶等蜜蜂制造物质; （3） 幼虫、蛹、蜂巢等[1]。目前在医学研究领域主要被开发利用的蜂产品为蜂蜜、蜂王浆、蜂毒、蜂胶以及蜂花粉。蜂蜜中不仅含有丰富的糖类、蛋白质、多种维生素等营养元素，而且其中包含具有抗菌消炎和抗氧化作用的酚类和黄酮类化合物，已被证明在预防和治疗中风、创伤等疾病方面具有较好的效果。蜂王浆的主要功能为增强体质，提高免疫力。前期研究发现以纯蜂王浆为食的果蝇，其寿命是其他果蝇的3 倍，表明蜂王浆在抗衰老方面的效果十分显著；蜂胶的主要成分为具有抗氧化活性的类黄酮化合物，基于其抗氧化活性或清除自由基活性，对降低血糖血脂、改善血管弹性和保护肝脏等疾病疗效较好。蜂毒中含有多肽类、酶类、生物胺类等强生物活性物质，对治疗神经系统、呼吸系统、免疫系统及炎症等相关疾病具有一定作用。综上，蜂产品是具有多种生物活性的天然食品，具有较高的营养价值和药用价值[2]。

人类利用蜂产品的历史最早可以追溯到旧石器时期。蜂蜜、蜂王浆等蜂产品具有延年益寿、美容养颜、促进新陈代谢等功效，一直备受人们喜爱。近年来，国内外学者发现蜂产品的抗氧化、抗衰老和消炎作用对神经系统具有良好的保护和调节作用，可用于制备高疗效和低成本的新型神经保护剂[3]。因此，挖掘蜂产品治疗神经退行性疾病的潜力及探讨其作用机理成为了相关领域的研究热点。

高丽苗等研究了蜂胶对氧糖剥夺/再灌注（OGD/R） 致损N2a 细胞的神经保护作用，结果表明神经保护作用与蜂胶中总酚、黄酮、二氢黄酮含量呈正相关,由此判断蜂胶提取物的神经保护作用成分主要为黄酮和二氢黄酮类成分[4]。另外一项研究表明巴西绿蜂胶中的活性成分阿替匹林C、山柰素和山柰酚可保护小鼠海马神经元细胞（HT22 细胞） 免于氧化/ 铁蛋白沉着[5]。Zaidi 认为阿尔及利亚蜜蜂蜂蜜中的酚醛成分是抗阿尔茨海默病药物的潜在药理靶点乙酰胆碱酯酶的抑制剂[6]。以上研究均表明蜂产品的抗衰老、抗氧化等功效，特别在保护和调节神经系统方面的研究取得了丰硕的成果。鉴于此，本文对蜂产品的神经保护作用以及对阿尔茨海默病、帕金森病、认知功能障碍等神经退行性疾病作用的研究进展进行了综述。

1 蜂产品的神经保护和调节作用

许多化学、生物和环境因素都会对大脑产生有害影响，空气污染会加速大脑老化，而且能够明显引发阿尔茨海默病和帕金森等神经退化性疾病。多项体内外研究表明蜂产品可以保护神经元、抑制细胞凋亡、改善脑内氧化应激诱导的神经毒性，是一种天然的“神经保护剂”。意大利蜜蜂的蜂蜜可以使人工培养的皮质星形胶质细胞免受氧化应激诱导的损伤[7]。Hashimoto 等通过对三组成年小鼠进行直接饲喂蜂王浆的对比试验，比较了蜂王浆对小鼠脑中各种神经营养因子mRNA 表达的影响，结果表明食用蜂王浆可促进成年小鼠大脑海马区神经营养因子的mRNA 表达，此外，蜂王浆还可通过刺激神经营养因子的产生对成熟小鼠大脑起到神经保护作用[8]。

葡萄牙东北部的蜂胶被证明可保护原代皮质神经元免受星形孢菌素和过氧化氢诱导的神经毒性损害[9]。Nakajima 等研究表明，巴西绿蜂胶水提物及其活性成分3,4- 二-O- 咖啡酰奎尼酸、3,5- 二-O- 咖啡酰奎尼酸、绿原酸和对香豆酸可以对氧化应激引起的视网膜损伤具有神经保护作用[10]。此外，Izuta 等研究表明，中国蜂胶及其成分白杨素通过抑制SH-SY5Y 细胞的线粒体凋亡通路，具有改善衣霉素的神经毒性作用[11]。除了对神经元具有保护作用外，蜂蜜、蜂王浆等蜂产品还被证明对非神经元细胞起到保护和调节作用。利用巴西绿蜂胶对人神经母细胞瘤细胞进行的研究表明，蜂胶可以通过上调神经营养因子BDNF 的表达促进大脑生长和发育[12]。

以上研究表明，蜂产品对神经具有保护和调节作用的研究已取得一定进展，蜂产品对神经元细胞和非神经元细胞都具有保护作用；蜂产品及其活性成分多样且功能复杂，不同的组成成分发挥不同的药理作用，已有少数明确的成分被证明与抑制细胞凋亡、改善神经毒性有关，进一步支持了蜂产品可促进大脑健康，对神经系统具有保护和调节作用的观点。此外，蜂产品可延缓改善神经退行性疾病的发生发展，对未来预防和治疗神经退行性疾病具有非常大的潜力。

2 蜂产品对神经退行性疾病的作用

神经退行性疾病是中枢神经系统疾病，其主要特征为神经元结构损坏和功能丧失，主要包括阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、帕金森病(PD)等。此类疾病的发作主要由于神经元无法对与年龄相关的氧化应激、亚硝化应激和神经炎性应激增加做出适应性反应。细胞外谷氨酸水平升高、受损的蛋白质、DNA 以及线粒体功能障碍也是神经退行性疾病发作的原因，且病情发展与活性氧的产生及促炎介质和细胞因子的产生有关。目前，多个研究已经发现蜂产品可以改善某些神经退行性疾病的症状，并延缓病情发展。

2.1 认知功能障碍

认知功能障碍可表现为学习和记忆能力不佳，许多神经系统疾病均有此症状。大量临床研究发现蜂产品在改善学习和记忆方面具有一定积极作用。Himyari 等人研究结果发现每天摄入一汤匙蜂蜜可以减少阿尔茨海默病和认知能力下降的情况发生[13]。食用大蜜蜂蜂蜜的绝经后妇女其短期记忆功能有所改善[14]。Rahbi等人则研究了饲喂大蜜蜂蜂蜜对去除卵巢大鼠海马体形态和记忆功能的影响，结果表明与未经饲喂蜂蜜的去除卵巢大鼠相比，饲喂大蜜蜂蜂蜜增强了大鼠海马体CA2，CA3 和DG 区神经元的增殖，改善了大鼠的短期和长期记忆功能[15]。另外，有研究发现无刺蜂的蜂蜜通过调节脑衍生的神经营养因子和肌醇三磷酸盐增强了小鼠的空间记忆能力，这与Rahbi 等的研究结果相似[16]。除蜂蜜外，蜂王浆也被证明与改善记忆、减轻认知下降有关。饲喂蜂王浆主蛋白（MRJPS） 的老年雄性大鼠与对照组相比，空间记忆力改善程度提高了48.5%[17]。三甲基锡(TMT)是一种有毒的有机锡化合物，可选择性诱导人体海马齿状回(DG)神经元急性死亡并伴有认知功能障碍。Hattori 等人对蜂王浆是否刺激TMT 损伤的海马DG 再生过程进行了研究，结果表明口服蜂王浆可显著增加DG 颗粒细胞数量，改善认知障碍[18]。蜂产品中蜂王浆和蜂蜜对改善学习和记忆能力以及促进老龄化健康具有良好效果,目前对蜂产品可以改善大脑记忆功能和减轻认知障碍方面的研究也较多，但对其是否能增强认知能力的研究较少。

2.2 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种不可逆的以淀粉样斑块、神经原纤维缠结和神经元损失为主要特征的神经退行性疾病。阿尔茨海默病主要表现为行为障碍和认知能力下降，是老年群体中最常见的病症，随着社会老龄化越来越严重，全球阿尔茨海默病的发病率愈来愈高，问题不断凸显。科学研究表明具有抗氧化、抗衰老特点的蜂产品可预防和改善阿尔茨海默病。体外神经元相关研究表明，蜂王浆多肽对β-分泌酶具有抑制作用，而β-分泌酶是负责合成参与阿尔茨海默病发病机制的神经毒性淀粉样蛋白-β 肽的关键酶，表明蜂王浆活性成分对阿尔茨海默病具有抑制作用[19]。高海拔地区的老年人摄入蜂胶12 个月以上时，认知能力下降程度较小，患阿尔茨海默病的风险有所降低[20]。以上研究表明，蜂产品通过参与各种生理机制在抗阿尔茨海默病药物开发和利用方面潜力巨大。

2.3 帕金森病

帕金森病主要特征是由于黑质中多巴胺能神经元的丧失导致运动功能障碍。临床前水平研究及试验充分证明了蜂产品在治疗帕金森病方面具有发展的空间。在帕金森病模型中，蜂毒可以通过减少星形胶质细胞的激活[21]、调节T 细胞外周耐受性、 减少细胞凋亡和PI3K/AKT 信号传导等途径引起对神经的保护作用。在帕金森病的1-甲基-4-苯基-1,2,5-四氢吡啶/丙烯酸小鼠模型中，蜂毒为神经退行过程提供了持续保护[22]。除了蜂毒外，蜂胶重要组分之一白杨素通过保护多巴胺能神经元和提高多巴胺水平的机制具有治疗帕金森病的潜力[23]。其他蜂产品被用于治疗帕金森病或进行相关的研究较少，但蜂毒可以在日后作为研究治疗和预防帕金森病药物的一个主要方向。

2.4 多发性硬化症

多发性硬化症是一种慢性的中枢神经系统脱髓鞘的炎症性自身免疫性疾病。蜂产品与多发性硬化症之间关系的研究尚未引起人们的重视，只有少部分临床试验评估了蜂毒在减少多发性硬化症的症状中的作用。Castro 等人研究发现蜂毒提取物对人类的多发性硬化症有积极影响[24]。Hauser 等人研究表明患有多发性硬化症的人从需要大剂量的蜂毒治疗到随后只需要少剂量的治疗，在这一过程中病情得到了明显改善[25]。而另一项的研究结果则与上述观点相反，利用蜂毒治疗多发性硬化症并没有减缓病情发展，从而改善患者的生存质量[26]。关于蜂毒与多发性硬化症关系研究结果不一致的原因可能与患者体质、患病程度、蜂毒种类有关，想要了解清楚两者之间的关系还需进一步深入的研究。

2.5 肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症是一种致死性麻痹性神经退行性疾病，主要表现为大脑皮层、脑干和脊髓的运动神经元逐渐丧失。有学者提出导致肌萎缩侧索硬化症的病理生理机制可能为线粒体功能障碍、炎症和谷氨酸兴奋性毒性。关于蜂产品具有抗肌萎缩侧索硬化症的治疗作用的研究较少。Kim 等研究表明蜂毒可以挽救肌萎缩侧索硬化症模型中泛素- 蛋白酶体系统的损伤[27]。对肌萎缩侧索硬化症的转基因模型的研究表明（hSOD1G93A），蜂毒对患病小鼠的运动活动和中位生存期有所改善，此外Caspase-3 的活性被抑制，但线粒体结构得以保留[28]。

3 展望

蜂产品对人体作用广泛而复杂，随着对各种蜂产品研究的不断深入，蜂蜜、蜂王浆、蜂毒等蜂产品的多种营养功效，特别是对神经系统的保护作用逐渐被揭示，机制研究和药理活性也取得了一定的进展。研究证实蜂产品具有抗氧化性、抗菌消炎以及抗衰老的特性，可以保护神经元细胞，抑制脑内的氧化应激损伤，对神经退行性疾病具有改善和延缓作用。从目前研究来看，蜂蜜、蜂王浆及蜂胶对改善阿尔茨海默病、帕金森病等具有认知功能障碍的神经退行性疾病有较好的效果，而蜂毒则在治疗多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症方面具有发展潜力。因此，建议在日常生活中可适当摄入蜂蜜、蜂王浆等富含酚类和黄酮类化合物的蜂产品，预防神经退行性疾病。虽然对各种蜂产品的作用机理有了一定的研究进展，但各种蜂产品中仍有大量未知成分有待发现和鉴定，其对应的药理活性也亟待研究和阐明。因此，继续深入研究蜂产品及活性成分与神经系统疾病的关系可作为日后研究的重要方向之一。