氨甲环酸减少髋关节置换术围术期隐性失血的研究进展

闵圣炜，张明勇

(武汉科技大学附属天佑医院骨科，湖北 武汉430064)

髋关节置换术是治疗髋关节终末期疾病的有效手段，但也是失血量较多的手术之一[1-2]。随着技术的不断发展，髋关节置换术操作导致的失血量明显减少，术中失血与术后引流量得到极大改善，但术后贫血的情况却无明显好转。所以，围术期未见的血液损失，即隐性失血，应当引起重视。相关研究报道，隐性失血占全髋关节置换术总失血量的60%[3]。氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)因其确切的止血效果被广泛应用于临床，其对于减少隐性失血效果显著，具有良好的应用前景。本文就TXA减少髋关节置换术围术期隐性失血的研究进行综述，以期为其临床应用提供参考。

1 隐性失血

Sehat等[4]最早提出隐性失血，其认为在围术期存在部分“不可见”且无法直接计量的失血，可通过Nadler[5]和Gross[6]方程式计算。一项调查显示，老年患者关节置换术总失血量为1 836 mL，其中隐性失血量约890 mL[7]。隐性失血的发生机制尚未完全清楚，目前多数研究都倾向于组织间隙渗出学说、溶血学说及脂肪栓塞学说等：①组织间隙渗出学说，1981年，Erskine等[8]使用标记的红细胞将无法解释的血液损失归因于组织腔内渗血；随后，McManus等[9]通过同位素标记证实了这一学说。②溶血学说，Pattison等[10]将隐性失血归因于溶血，但是未阐述具体的病理机制；Faris等[11]通过回输1.3 L自体血，血红蛋白能提高50 g/L，证实了溶血的发生，降低了自体血回输的利用率。③脂肪栓塞学说，Bao等[12]认为游离脂肪酸既可诱导过氧化损伤，导致红细胞渗透脆性增加引起溶血，又能刺激中性粒细胞产生大量的活性氧簇，从而增加隐性失血。

De Jonge等[13]发现创伤所致纤溶亢进是隐性出血的关键。Blanié等[14]通过D-二聚体的增加证明纤维蛋白溶解在术后6 h达到峰值，并在术后约18 h保持不变，而在术后(16±2)h使用TXA可以减少纤维蛋白溶解。在这段时间内，如何使用TXA逐渐成为研究重点。

2 TXA药理及药代动力学

TXA的药理机制：TXA(反式-4-氨基甲基环己烷-1-羧酸)的分子式是C8H15NO2，是一种赖氨酸类似物，可阻断纤溶酶原的赖氨酸结合位点，从而抑制纤溶酶原的活化和纤维蛋白与纤溶酶原的结合。纤维蛋白溶解受损，血凝块分解受到抑制，则出血减少[15]。

TXA的药代动力学：如按体质量静脉注射TXA 10 mg/kg，则血清中抗纤溶活力可维持7～8 h，组织内可维持17 h，半衰期约为3.1 h，90%的TXA于24 h内经肾排出[16]。

3 TXA在髋关节置换术围术期的应用

3.1 时间频次

《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识》[17]推荐术前5～10 min静脉滴注TXA，根据引流量，术后3 h重复使用。TXA迅速分散到组织内并维持一定浓度，通过减少组织渗血从而减少隐性失血。傅峥等[16]指出使用TXA后隐性红细胞丢失量平均减少118.6 mL，TXA使用时间不同对失血效果的影响也不相同，与术中使用相比，术前1 h使用显性失血无明显减少,但是隐性失血平均减少66.2 mL，因此术前1 h使用TXA在减少隐性失血方面更有优势。Irwin等[18]发现口服TXA大约2 h后达到治疗阈值，而静脉滴注TXA在给药后立即达到治疗阈值。因此，建议口服TXA的给药时间为术后4 h、10 h和16 h，而静脉滴注TXA的给药时间为术后6 h，12 h和18 h。Rajesparan等[19]还发现术后2 h是抑制早期纤溶亢进的黄金时间。依据药代动力学原理，多次给药既能在术前预防纤溶系统过度激活，也能使TXA维持浓度，同时又不影响纤溶系统与凝血系统的动态平衡，从而有效减少围术期隐性失血。

3.2 给药方式

3.2.1 静脉使用TXA 静脉滴注是TXA最主要的给药方式，其能使TXA药物分子分散，快速进入组织间隙，减少显性及隐性失血的抗纤溶作用，从而有效减少全髋关节置换术围术期隐性失血量、总失血量，降低术后输血率。傅峥等[16]的研究发现，对照组与氨甲环酸组显性红细胞丢失量分别为95.43 mL和48.84 mL(P<0.05)；隐性红细胞丢失量分别为(322.37±57.69)mL和(169.89±58.50)mL(P<0.05)。Alvarez等[20]的研究发现，对照组与氨甲环酸组的隐性失血量分别为988 mL(SD 736)和730 mL(SD 377)，2组比较存在统计学差异(P<0.05)，证实TXA能明显减少单侧全髋关节置换术的显性及隐性失血。姚欢等[21]发现多次重复使用TXA对于减少围术期隐性失血及血红蛋白丢失效果更佳，以术后3 h、6 h多次给药最为明显。多次静脉滴注TXA可局部保持有效的血药浓度，在减少髋关节置换术围术期隐性失血方面效果显著。

3.2.2 局部使用TXA 赵良军等[22]将单侧首次采用全髋关节置换术治疗的82例患者按照是否局部注射联合髋关节腔内灌注TXA分成2组，试验组(使用TXA)和对照组隐性失血量分别为(476.3±54.8)mL和(683.5±75.9)mL(P<0.05)，试验组隐性失血量显著较少。倪志强[23]通过引流管将TXA灌注关节腔后夹闭2 h，证实局部使用TXA可减少术后隐性出血量、引流量以及总失血量。Gómez Barbero等[24]同样通过关节腔灌注夹闭的给药方式证实TXA局部给药与静脉滴注的效果基本相同，2种方式对于围术期隐性失血的控制效果明显。关节囊周围注射可使药物浓度迅速达到较高水平，并且延缓了药物的代谢，使局部有效血药浓度维持时间更长，但这也会略延长手术时间，增加假体周围感染的风险。而关节腔内灌洗相当于表面浸润，仅单一滑膜组织吸收药物，所以药物起效时间会延长。另外灌注的液体量较多，关节腔内压力增大，可减小出血量[25]。关节腔灌注和关节囊周围注射都能有效减少术后引流量及隐性失血量，但是这2种方式的优劣还有待进一步研究。

3.2.3 口服TXA 一项含3 000例患者的大样本研究表明，全髋关节置换术中口服TXA(25 mg/kg)的患者较静脉滴注TXA(15 mg/kg)术后的输血率低，但并发症无明显差异[17]。Lee等[26]估计TXA生物利用度约34%，该研究对108例患者进行随机对照试验，结合药代动力学原理，试验组于术前2 h和术后6 h、12 h分别口服TXA 1 mg，对照组与试验组隐性失血量分别为(354±486)mL和(149±365)mL(P<0.05),试验组平均隐性失血量减少了210 mL，证实口服TXA也是一种有效的给药途径。杨秀丽等[27]的研究同样证实了这一观点。但是目前口服TXA在临床很少见，关于其随机对照研究也较少，口服TXA的最佳时间点及给药最佳剂量亦尚无统一标准，其安全性还有待进一步研究。

3.2.4 联合给药使用TXA 术前静脉滴注TXA可预防性增加术中抗纤维蛋白溶酶作用，快速分散药物分子，并长时间维持在一定浓度，从而抑制术中创伤所致纤溶；术中局部使用TXA可迅速提升其在组织内的分布浓度，在手术创伤区域最大程度发挥抗纤溶作用，且不会增加血液内浓度，发生血栓的风险更低。静脉滴注联合局部使用TXA可有效减少患者髋关节置换术后隐性失血量及总失血量，使血红蛋白维持在较高水平，且安全性较高。郝申申等[28]回顾性分析联合给药与单独局部给药使用TXA患者的临床资料发现，2组手术时间、术前Hb、术前Hct、术后引流量、显性失血量等差异均无统计学意义(P>0.05)；联合组术中失血量、隐性失血量均显著少于单独局部给药组[(278.57±40.21)mLvs.(304.85±52.62)mL、(632.67±64.72) mLvs.(687.09±70.16) mL,P<0.05)]。Palija等[29]将200例患者随机分成安慰组、静脉组、局部组、静脉联合局部组、静脉联合局部多次重复给药组，全面分析不同给药途径以及不同剂量TXA的效果，其中静脉联合局部组的隐性失血量较静脉组及局部组低，术后3 h静脉联合局部多次重复给药组的隐性失血量最少。岳辰等[30]采用回顾性病例对照研究比较术前静脉滴注TXA、术中局部应用TXA以及联合2种方式的效果，而Gulabi等[31]前瞻性随机对比57例患者静脉联合局部使用TXA与单独静脉使用TXA的效果，结果均显示，联合使用在减少隐性失血量、术后引流量、总失血量及降低输血率方面有明显优势，同时深静脉血栓及肺栓塞的发生率并未增高。

3.3 给药剂量

《中国药典》建议静脉滴注TXA成人每次0.25～0.5 g，必要时可增加至每次1～2 g，分l～2次给药，结合实际适当增减药量。《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识》[17]推荐TXA使用剂量为15～20 mg/kg，或1.0 g静脉滴注，可根据术后引流量重复给药。Lei等[32]的研究结果证实全髋关节置换术前给予TXA 15 mg/kg或20 mg/kg对于减少隐性失血量和术后异体输血量更为有效，而更高剂量的TXA并不能增加其止血效果。TXA局部用药推荐剂量为2.0～3.0 g[17]。郝申申等[33]通过对缝皮后经引流管逆行注入不同剂量TXA局部作用进行研究发现，局部使用2.0 g TXA在减少全髋关节置换术后引流量以及隐性失血量方面优于1.0 g，而与3.0 g效果相似。但是2018 AHKS/AAOS/ASRA/AKS/AHS临床实践指南指出，就目前TXA的给药剂量而言(静脉滴注给药范围单次10 mg/kg至3次15 mg/kg，局部给药范围1.0～3.0 g)，并未发现TXA的给药剂量对于初次髋、膝关节置换围术期的总失血量及输血需求有显著影响,使用时间为伤口切开前或者使用止血带前,可以明显降低输血风险，但是对于减少失血量的结果不一致，可能存在获益情况，故作为中度推荐[34]。

3.4 TXA在髋关节置换术围术期应用的安全性

目前TXA已广泛应用于临床，但关于TXA的安全性仍存在争议。TXA是一类抗纤溶药物，在抑制纤溶亢进的同时会影响人体内凝血系统的动态平衡，因此TXA是否会增加深静脉血栓形成及肺栓塞的发生风险需要研究证实。叶家炼等[35]的研究发现，TXA对患者凝血系统中纤维蛋白及血小板功能有一定影响，但对于凝血因子功能无明显影响，试验组(TXA)和对照组(生理盐水)的深静脉血栓形成发生率分别为8.31%、6.72%，差异无统计学意义。蔡安烈等[36]将患者随机分为2组，TXA组于术前0.5 h静脉给药结合术毕关节腔内灌注，对照组用同种方法给予生理盐水，TXA组术后早期D-二聚体水平较低，较对照组升高不明显，随着药物代谢，2组D-二聚体趋于一致。Alvarez等[20]观察了术前和术后6 h纤溶参数的变化：对照组D-二聚体从1 004 μg/L上升至10 248 μg/L，TXA组从1 077 μg/L上升至2 590 μg/L，说明TXA明显减弱了纤维蛋白的溶解。研究表明，凝血系统和纤溶系统在体内是相互独立的，TXA在药理机制上只是增加抗纤溶系统活性，不增加纤维蛋白的形成，所以不会导致新发血栓形成[37]。凝血因子、D-二聚体、静脉彩超等检测结果表明，TXA应用于髋关节置换术围术期是十分安全的，但是针对本身存在高危风险的患者，仍然要谨慎使用[38]。

4 总结与展望

TXA在全髋关节置换术围术期的应用有效地减少了隐性失血，进而可减少贫血所带来的一系列不良后果，降低输血率，且不会增加下肢深静脉血栓形成发生的风险，安全性较高。国内专家已经达成初步共识，静脉使用TXA：建议TXA 15～20 mg/kg或总量1.0 g于切皮前5～10 min静脉滴注完毕，术后3 h根据引流情况再次给药；局部使用TXA：建议关闭切口前局部灌注2.0 g或3.0 g[17]。静脉滴注是常见的给药途径，可最大限度提高药效。对于血栓形成高风险患者，局部给药可能更加安全。静脉联合局部给药减少围术期隐性失血效果最明显，也是最值得推荐的方案。口服给药可能是最经济便捷的方法，但还需要进一步研究验证其有效性和安全性。临床实际治疗中，需要结合患者自身情况选择个体化给药方式，以达到最优疗效。