噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用研究

吴永强

（万宁市人民医院呼吸内科，海南 万宁 571541）

慢性阻塞性肺疾病属于呼吸内科的常见疾病，以呼吸道气流受限为特征，咳嗽、咳痰、胸闷喘息及呼吸困难为其主要临床症状，如未获得及时有效的治疗，则可导致患者肺通气功能障碍，部分严重患者还可并发呼吸衰竭、肺性脑病等疾病，严重威胁患者的生命健康。目前布地奈德福莫特罗为临床上治疗慢性阻塞性肺疾病的常用药物，其为一种选择性β2肾上腺素受体激动剂和吸入性糖皮质激素复合而成的制剂，具有抗炎、舒张支气管平滑肌、缓解气流受限的作用，且其起效迅速，药效时间长，但单独使用治疗效果欠佳[1]。噻托溴铵作为临床上常用的抗胆碱能药物，可与位于支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，达到抑制交感神经所释放的乙酰胆碱作用，对呼吸系统疾病有良好的治疗效果[2]。本研究选择万宁市人民医院2019年3月至2020年8月收治的78例慢性阻塞性肺疾病患者，开展前瞻性研究，旨在探讨对慢性阻塞性肺疾病患者采取噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗，对患者肺功能及血清基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）、白细胞介素 -8（IL-8）、白细胞介素 -17（IL-17）水平的影响，现详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照随机数字表法将万宁市人民医院2019年3月至2020年8月收治的78例慢性阻塞性肺疾病患者分为对照组（39例，在常规治疗的基础上给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）治疗）和试验组（39例，在对照组的基础上联合噻托溴铵吸入粉雾剂进行治疗）。对照组患者中男性21例，女性18例；年龄55～77岁，平均（65.22±3.67）岁；病程1～8年，平均（4.00±1.66）年。试验组患者中男性19例，女性20例；年龄56～80岁，平均（66.07±3.12）岁；病程1～9年，平均（4.05±1.71）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病防治指南》[3]中诊断标准者；入组前未使用相关药物进行治疗者；对本研究具有较高配合度者等。排除标准：患有严重免疫系统疾病、血液系统疾病者；合并肺部严重感染者；合并其他恶性肿瘤患者等。患者对本研究知情同意，且经院内医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 入院后均予以两组患者常规治疗，包括祛痰、平喘、抗炎、解痉及吸氧等。对照组患者在常规治疗的基础上给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(II)（AstraZeneca AB，注册证号H20160447，规格：60吸/支，每吸含布地奈德320 μg和富马酸福莫特罗9.0 μg）进行治疗，2吸/次，2次/d。试验组患者在对照组的基础上联合噻托溴铵吸入粉雾剂（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字 H20090279，规格：18 μg/支）进行治疗，18 μg/次，1次/d。两组患者治疗周期均为3个月。

1.3 观察指标 ①临床疗效。显效：患者第1秒用力呼气量容积（FEV1）升高＞24%，气喘、咳痰等临床症状及体征基本消失；有效：FEV1升高15%～24%，临床症状及体征有所缓解；无效：患者治疗后FEV1升高＜15%，气喘、咳痰等临床症状及体征均无改善甚至恶化[3]。总有效率=显效率+有效率。②慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）[4]评分、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）[5]评分、6 min步行距离（6 MWT）。CAT评分分值为0～40分，得分越高代表患者症状越严重；SGRQ评分分值为0～100分，得分越高代表患者呼吸问题越严重；协助患者于室内循环步行，记录6 min步行路程，即为6 MWT。③肺功能指标。两组患者分别于治疗前后采用肺功能检测仪对用力肺活量（FVC）、FEV1进行检测，并计算第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）。④血清MMP-9、IL-8、IL-17水平。两组患者分别于治疗前后抽取空腹状态下的静脉血5 mL，采用3 000 r/min的转速进行10 min离心后，取血清，采用酶联免疫吸附实验法进行测定。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0统计软件分析数据，分别采用 (±s)、[ 例 (%)]表示计量资料（CAT、SGRQ 评分、6 MWT、肺功能指标，以及血清 MMP-9、IL-8、IL-17水平）、计数资料（临床疗效），分别行t、χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后，试验组患者临床总有效率（94.87%）比对照组（76.92%）升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 CAT、SGRQ评分及6 MWT 治疗后，两组患者CAT、SGRQ评分均低于治疗前，且试验组低于对照组；6 MWT均比治疗前长，且试验组长于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者CAT、SGRQ评分及6 MWT比较(±s)

表2 两组患者CAT、SGRQ评分及6 MWT比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。CAT：慢性阻塞性肺疾病评估测试；SGRQ：圣乔治呼吸问卷；6 MWT：6 min步行距离。

组别 例数CAT评分(分) SGRQ评分(分) 6 MWT(m)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 39 28.15±4.32 21.15±3.23* 52.98±4.45 48.87±4.15* 245.69±20.83 274.34±19.88*试验组 39 28.16±4.29 18.24±3.71* 52.99±4.41 37.72±3.98* 246.83±20.69 296.28±21.20*t值 0.010 3.694 0.010 12.110 0.242 4.714 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 肺功能指标 治疗后，两组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于治疗前，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者肺功能指标比较(±s)

表3 两组患者肺功能指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼气容积；FEV1/FVC：第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比。

FVC(L) FEV1(L) FEV1/FVC(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 39 2.21±0.32 2.87±0.43* 1.52±0.31 1.81±0.35* 54.34±5.77 61.23±5.72*试验组 39 2.22±0.29 3.35±0.49* 1.53±0.29 2.23±0.33* 54.97±5.78 68.67±5.76*t值 0.145 4.598 0.147 5.453 0.482 5.724 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.4 血清MMP-9、IL-8、IL-17水平 治疗后，两组患者血清IL-8、IL-17、MMP-9水平与治疗前比均降低，且试验组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者血清MMP-9、IL-8、IL-17水平比较(±s, pg/mL)

表4 两组患者血清MMP-9、IL-8、IL-17水平比较(±s, pg/mL)

注：与治疗前比，*P＜0.05。MMP-9：基质金属蛋白酶 -9；IL-8：白细胞介素 -8；IL-17：白细胞介素 -17。

MMP-9 IL-8 IL-17治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 39 202.39±82.53 170.98±42.90* 29.95±6.91 19.32±4.92* 92.78±8.31 64.76±8.49*试验组 39 203.12±84.16 144.66±30.53* 29.96±6.87 10.57±4.31* 92.79±8.28 42.25±7.46*t值 0.039 3.122 0.006 8.354 0.005 12.438 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病主要由气道和肺部实质慢性炎症所引发的气道纤毛运动、排痰功能失调、肺气体交换异常及气道黏液过度分泌等因素所致。当前对于该疾病机制尚无定论，可能与气道高反应、气道重塑、氧化、自主神经系统紊乱及遗传等因素有关，且该病虽为慢性疾病，但极易发展为急性加重期，进而严重威胁患者的生命健康与生活质量。目前临床上多采用布地奈德福莫特罗粉吸入剂对慢性阻塞性肺疾病肺疾病患者进行治疗，其通过雾化吸入后可快速到达靶向器官，发挥局部抗炎，增强内皮细胞、平滑肌细胞及溶酶体膜稳定性，抑制支气管上皮细胞增生的作用，可缓解患者气促、气喘、咳嗽及咳痰等临床症状，但部分患者可能对其产生依赖性，单一使用效果欠佳。

噻托溴铵是一种抗胆碱能支气管扩张药，可对大、中气道上M1、M3受体产生抑制作用，同时也具有降低支气管平滑肌张力，扩张支气管的作用，进而改善肺部过度充气症状，对呼吸功能明显缓解[6]。此研究中，治疗后试验组患者临床总有效率、FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于对照组，CAT、SGRQ评分均低于对照组，且6 MWT长于对照组，提示将噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗应用于慢性阻塞性肺疾病患者的治疗中，可改善肺功能，缓解患者临床症状，治疗效果较为显著。

相关研究显示，慢性阻塞性肺疾病的主要发病机制之一是机体内蛋白酶的失衡，其中蛋白酶MMP-9具有分解弹性蛋白、胶原蛋白的作用，可导致肺弹性蛋白与肺表面活性的不可逆丧失，以致肺组织降解与沉积功能发生紊乱，其水平升高可加重患者病情[7]；同时，近年研究发现，炎性因子在慢性阻塞性肺疾病的发生、发展过程中发挥着重要作用，而IL-8、IL-17为临床常见炎性因子，其中IL-8属中性粒细胞活化趋化剂，可促进多种炎性介质释放，其水平与病情严重程度呈正相关关系[8]；IL-17可刺激粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等粒细胞刺激因子的产生，进而导致炎症反应的产生，加重患者病情[9]。噻托溴铵可抑制机体内乙酰胆碱的胆碱能作用，且可选择性扩张支气管，进而调节内皮细胞功能；同时其可减轻黏膜水肿，抑制毛细血管通透性增加，减轻炎症反应对机体的刺激，且噻托溴铵具有阻断炎性介质分泌，抑制细胞内免疫功能紊乱的作用，进而有效抑制机体内炎症反应[10]。此研究中，治疗后试验组患者血清MMP-9、IL-8和IL-17水平均低于对照组，提示噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂可降低慢性阻塞性肺疾病患者机体内血清MMP-9水平，缓解患者病情，同时可降低血清IL-8和IL-17水平，进而减轻机体内炎症反应。

综上，对慢性阻塞性肺疾病患者采取噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗，可缓解临床症状，改善呼吸功能，且具有降低机体内炎性因子水平的作用，治疗效果较为理想，值得临床进一步推广与应用。