耐药肺结核全口服治疗方案研究的现状和展望

周文强 张爽 初乃惠

耐药结核病是结核病控制面临的重大挑战。2020年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)全球结核病报告显示，2019年全球估算新发耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者约46.5万例，治疗覆盖率仅为38%，治疗成功率仅为57%[1]。既往包含二线注射剂的耐药肺结核治疗方案的耐受性差、药物不良反应发生率高，治疗结果差强人意。随着抗结核新药的问世，耐药肺结核的全口服化学治疗方案的研究相继取得了良好的治疗效果。

2019年12月WHO关于耐药结核病治疗重大变化的快速通告推荐，既往未接受过二线抗结核药物[包括贝达喹啉(Bdq)]治疗，且无氟喹诺酮类药物耐药、非多发结核病病变或重度肺外结核的MDR/RR-TB患者，首选含Bdq的全口服短疗程化学治疗方案，并建议在国家结核病防治规划中对这部分患者逐步停用含注射剂的短疗程化学治疗方案[2]。“全口服、毒性小、更有效、少住院”将是全新耐药结核病化学治疗方案设计的基本考量和原则[3]。目前，全球耐药结核病全口服治疗方案研究开展的如火如荼，我国作为结核病高负担国家，拥有大量可供研究的病例，但我国耐药肺结核的治疗覆盖率仅为21%，远低于全球平均水平(38%)，2017年登记耐药肺结核患者的治疗成功率也仅为54%[4]，低于全球平均水平(57%)。这一方面与我国尚未推广使用全口服治疗方案，制约了耐药肺结核患者治疗积极性有关；同时也反映了我国在该领域进行的探索不足。笔者将对耐药结核病全口服治疗方案的研究现状及进展进行阐述。

一、耐药肺结核化学治疗药物

《耐药结核病化学治疗指南(2019年)》[3]在WHO相关指南的基础上，将抗结核药物分组为利福平敏感和利福平耐药肺结核治疗药物。利福平敏感的耐药肺结核治疗药物分为一线抗结核药物和二线抗结核药物,利福平耐药肺结核治疗药物分为A、B、C三组。一线抗结核药物包括：异烟肼(INH，H)与高剂量异烟肼(Hh)、利福霉素类药物[利福平(R)、利福喷丁和利福布汀]、C组的乙胺丁醇(EMB，E)和C组的吡嗪酰胺(PZA，Z)。二线抗结核药物包括A组的左氧氟沙星(Lfx)和莫西沙星(Mfx)、Bdq、利奈唑胺(Lzd)；B组的氯法齐明(Cfz)和环丝氨酸(Cs)；C组的德拉马尼(Dlm)、阿米卡星(Am)或卷曲霉素(Cm)、丙硫异烟胺(Pto)和对氨基水杨酸(PAS)。以上A、B、C三组药物的分组原则及组内的先后顺序是根据药物的杀菌活性、安全性及敏感的可能性三者综合给出，因此，在制定化学治疗方案的时候需根据此顺序选择药物。

二、利福平敏感的耐药肺结核全口服治疗方案

利福平敏感的肺结核包括利福平敏感的单耐药和多耐药患者，选择药物的原则是一线抗结核药物应尽量选择，不能组成4种药物的有效方案时可选择二线药物，强化期至少选择4种、巩固期至少选择3种有效的一线抗结核药物，总疗程一般为9～12月。

异烟肼单耐药肺结核也是耐药肺结核治疗的重点。研究显示，对于异烟肼单耐药肺结核患者，在(H)R-Z-E方案的基础上加入氟喹诺酮类药物，可明显提高治疗的成功率[aOR(95%CI)：2.8(1.1～7.3)],因此，此类患者推荐的全口服治疗方案为6～9R-Z-E-Lfx，已知或怀疑Lfx耐药的患者，方案为6～9R-Z-E，不建议加用二线注射剂[5]。

三、利福平耐药肺结核全口服方案的探索与思考

根据治疗疗程的不同，利福平耐药肺结核的治疗方案分为长程方案和短程方案。长程方案是指疗程为18～20个月的治疗方案，可为标准化或个体化，适用于所有利福平耐药肺结核患者。短程方案是指疗程为9～12个月的耐多药和利福平耐药肺结核治疗方案，为标准化方案。对于具体患者的方案选择，应根据其药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果、治疗史、并发症，以及经济状况、耐受性等诸多因素综合考量，优先选择短程治疗方案。

(一)长程全口服方案

本方案是至少由4种有效抗结核药物组成的18～20个月的治疗方案，强化期为6～8个月，巩固期为12个月。方案中应包括所有A组药物(Lfx和Mfx为同一类药物，组成方案时只能选择1种)和至少1种B组药物，如果不能单纯由A组和B组药物组成，则添加C组药物，口服药物优先于注射剂。本方案的优势在于增加耐药肺结核患者，特别是复治患者治疗成功的可能性，降低其死亡风险；保证肺部病变在足够长的时间内获得较为完善的修复；尽可能杀灭持留菌，有效阻止内源性复发。但长期联用多种药物也会导致药物不良反应发生风险增高、经济负担加重、全程治疗依从性变差[6]。

(二)含注射剂短程全口服方案的过渡期

由于长疗程治疗方案的弊端和抗结核新药的研发，安全、有效的短程治疗方案已成为目前研究的趋势。2010年，Van Deun等[7]报道了在孟加拉国采用9个月短程化学治疗方案治疗耐多药肺结核的疗效，获得了87.8%的无复发治愈率。至此，拉开了短程化学治疗方案研究的序幕。随后，喀麦隆、尼日尔等国家，以及国际防痨和肺部疾病联合会(The Union)相继使用孟加拉国短程方案取得了更好的疗效，治疗成功率超过90%[8-9]。基于这些研究结果，WHO在2016年更新版指南中推荐，对于接受二线抗结核药物治疗<1个月、对氟喹诺酮类药物和注射类药物敏感的MDR/RR-TB患者，采用短程方案，由高剂量Mfx、Cfz、PZA和EMB组成，在强化期采用卡那霉素、Pto和高剂量INH，强化期为4～6个月，巩固期为5个月[10]。

对于中国的研究者和患者来说，本方案的优点是费用低、经济压力较少、疗程短，但缺点也是显而易见的，如注射剂使用不方便，难以找到注射的场所等；其次，二线注射药物和高剂量的其他药物，不良反应发生率较高，致使患者不能坚持完成疗程；三是相当一部分患者无法接受氯法齐明造成的皮肤红染；四是药品种类较多，患者接受率较低。因此，我国采用孟加拉国方案治疗的患者较少。

(三)全口服短程方案的摸索期

鉴于注射类药物不良反应的发生率高、耐受性差的问题和抗结核新药研究的最新进展，采用全口服化学治疗方案已成为研究热点。对南非电子耐药结核病登记(EDRWeb)的10 152例耐多药肺结核患者的个体医疗记录分析，包括了891例使用含Bdq的全口服短程方案患者、987例使用含注射剂标准治疗方案患者，结果显示，全口服短程方案的治疗成功率明显高于含注射剂的标准短程方案[11]。含Bdq方案比含注射剂方案成本效益比更高，短程方案成本降低18%～20%，长疗程方案成本降低49%～54%[12]。

基于上述研究结果，2019年12月WHO关于耐药结核病治疗重大变化的快速通告推荐，对符合条件的耐药肺结核患者，首选含Bdq的全口服短疗程化疗方案[2]。同年，南非卫生部颁布的RR-TB管理临床参考指南推荐RR-TB患者采用9～11个月的全口服短程方案[4～6Bdq(6 m)-Lzd(2 m)-Cfz-Lfx-Hh-Z-E/5Lfx-Cfz-Z-E； 4～6个月的强化期，6个月的Bdq，2个月的Lzd，5个月的巩固期]，或18～20个月的长程全口服方案[13]。2020年WHO结核病实用指南模块4中指出，对于确诊的符合条件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二线抗结核药物治疗不超过1个月，可以排除对氟喹诺酮类药物耐药的患者)，建议使用9～12个月含Bdq的全口服方案[4～6Bdq(6 m)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E][11]。

短程方案的优势在于疗程短，治疗费用较低，患者治疗依从性好，治愈率较高，但其适用条件较为严苛，符合条件的患者较少。尽管WHO最新指南推荐在短程方案中以Bdq替代注射类药物[11]，但是研究表明约5%的患者可能对Bdq初始耐药，另有5%的患者在治疗中可能产生耐药[14]。这限制了含有Bdq的短疗程化疗方案的使用。

Bdq于2020年1月在我国商业化使用。鉴于其价格昂贵，但对于耐多药肺结核治疗中的关键性作用，部分地区将耐多药肺结核纳入门诊特殊病管理，这大大降低了患者的负担。但仍有大部分地区没有将其纳入报销范围，患者难以选择含Bdq的短程治疗方案。对于这部分患者，可以考虑应用Lzd代替Bdq。因此，如果以Lzd替代注射剂的短程方案安全、有效，则Bdq可作为二线注射类药物和对Lzd有禁忌或治疗失败的利福平耐药肺结核患者的选择。关于Lzd替代注射剂的研究较少，需要更大规模的队列研究证明其是否可安全取代短程方案中的二线注射类药物，并保护氟喹诺酮类药物免受获得性耐药的影响。目前，笔者所在团队正在开展此方面研究。

(四)超短程全口服化学治疗方案的探索

Nix-TB研究是一项开放、单臂研究，纳入了109例广泛耐药肺结核和难治性耐多药肺结核患者，给予BPaL方案(B为Bdq，Pa为PA-824，L为Lzd)，分别有89%和92%的患者获得了支持性结果，结束后随访6个月有90%的患者达到良好的治疗结局[15]。基于Nix-TB的良好治疗结果，2020年WHO结核病实用指南模块4中推荐，在实施性条件下，6～9个月的BPaL方案可用于治疗对氟喹诺酮类药物耐药、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露时间短于2周的耐多药肺结核患者[11]。

尽管该项研究取得了巨大的成功，其疗程更短，只有6个月。但方案中Lzd相关的不良反应发生率高，81%的研究对象发生周围神经病变，48%发生骨髓抑制。为了进一步探索Lzd的最佳剂量和疗程，TB-Alliance在Nix-TB研究的基础上开展了ZeNix研究。该研究分为4个平行组，在Bdq(B)和PA-824(Pa)保持不变的基础上，分为Lzd 1200 mg 26周、Lzd 1200 mg 9周、Lzd 600 mg 26周和Lzd 600 mg 9周，主要研究终点为随访至治疗结束后6个月的细菌学失败、复发或临床失败的发生率。目前该研究已经进入数据分析阶段，最终结果尚未公布。若研究表明利奈唑胺600 mg 9周治疗组与1200 mg 26周治疗组疗效相当，这必将进一步改写国际超短程全口服方案的指南。

但该研究的治疗方案在我国的适用性还有待商榷。首先，PA-824尚未在我国上市，Lzd没有治疗耐药肺结核的适应证，且Bdq和Lzd费用较高。另外，该研究的样本量太少，目前还不适合大规模推广，仍需更多临床试验数据加以验证。

四、未来全口服化学治疗方案研究展望

目前全球范围内正在进行多项以抗结核新药为核心的全口服短程化学治疗方案的研究，期待在现有方案的基础上，发现组合药物更少、疗程更短、疗效和安全性更好的全口服方案。

(一)国内开展的研究

1.TB-TRUST研究和TB-TRUSTplus研究：TB-TRUST研究是复旦大学附属华山医院开展的一项根据PZA分子药敏试验结果分组的随机对照研究。PZA敏感组采用24周Lfx-Lzd-Cs-Z，PZA耐药组采用36周Lfx-Lzd-Cs-Cfz；如治疗16周或20周痰菌不阴转，则各延长4～8周。对照组为WHO推荐的9～11个月的短程含注射剂的方案。TB-TRUSTplus研究是在TB-TRUST研究的基础上引入了Bdq。根据PZA分子药敏试验结果分为3组，PZA敏感组采用24周Bdq-Lzd-Cs-Z；PZA耐药组采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz；PZA敏感性未知组采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz-Z。其主要研究目的是评价PZA敏感组超短程化学治疗方案的无复发治疗成功率。

2.GCP-TB研究：该研究是笔者所在研究团队开展的一项多中心随机对照研究，对照组为WHO推荐的含注射剂的9～11个月的短程方案，试验组分为2组，一组为Lzd替代注射剂的全口服方案，一组为A组+B组的5种药品全口服方案。主要结局指标为痰菌阴转情况。

另外，国内还有多个团队正在开展短程化学治疗方案的研究。这些研究的治疗方案基于中国患者的用药习惯、药物的可及性和药物不良反应的发生情况制定，可能会更好地适应我国国情。

(二)国外开展的研究

目前，全球基于Bdq、PA-824、Lzd等开展了多项研究，如NC-005、SimpliciTB、STRAEM-Ⅱ、MDR-END、NEXT、endTB和endTB-Q、TB-PRACTECAL、BEAT-TB等。这些研究开创了耐药肺结核治疗的新纪元，期待其取得成功，为结核病患者提供更优的治疗方案。

五、结语

随着抗结核新药的不断研发上市，全球对耐药肺结核治疗新方案的临床试验成果陆续更新，治疗方案正向短程化、全口服、安全有效的趋势发展。这对改善耐药肺结核的治疗及预后，乃至终止结核病都是一个很好的态势。但结核分枝杆菌耐药进化的速度远远超过新药研发的脚步，因此，合理使用现有药物，将其组合成有效的治疗方案仍是临床科研人员需要努力的方向。同时，我国开展新药物新方案研究的热度远不及西方发达国家，WHO指南也少有符合我国国情的临床研究证据，这使得新方案在我国的实施推广遭遇不同程度的“水土不服”。因此，我国结核界同仁应抓住契机，整合资源，开展国际认可的、有中国特色的临床研究，为早日终止结核病，实现健康中国梦贡献力量。