动态功能连接分析在脑卒中近5年的应用现状

王 宇，谭乔芮，张 元，秦子玲，鲁 海，张春红天津中医药大学第一附属医院针灸临床部，天津 008；天津中医药大学研究生院，天津 067；深圳宝安纯中医治疗医院针灸推拿康复科，广东 深圳 58000；国家中医针灸临床医学研究中心，天津008

大脑由不同空间位置的区域通过结构或功能联系整合起来形成的网络模式称为脑网络，正日益成为研究热点。功能磁共振成像（fMRI）是一种无创的，利用血氧水平依赖信号来测量大脑活动时产生的血液动力学改变的技术，能够间接反映神经元的活动［1］，已经广泛用于脑网络以及神经系统相关疾病的研究。根据研究目的不同，fMRI包含任务态fMRI与静息态fMRI两种研究模式。在静息态fMRI相关研究中，功能连接常被用来描述在静息状态下大脑不同区域之间相关性。但是研究表明，功能连接不是恒定不变的，即使在数分钟的静息态扫描过程期间，大脑某些网络的的功能连接也存在着动态改变［2］。近年来随着新的模型和算法的建立完善，基于静息态fMRI的动态功能连接（dFNC）分析应运而生并取得快速发展，目前已经用于研究阿尔兹海默病、多发性硬化、精神分裂症、抑郁症、儿童注意力缺陷多动症等多种疾病［3-7］。

脑卒中是突然发生的由脑血管疾病引起的局限性或全脑功能障碍［8-9］。随着诊疗水平的提高，脑卒中死亡率有了大幅下降，但也使得总患病率和致残率明显升高。几乎所有的卒中存活者都需要康复治疗，脑卒中后功能障碍的恢复与神经可塑性有关。神经可塑性分为结构可塑性与功能可塑性，后者代表了损伤后大脑重组的能力，fMRI尤其是静息态fMRI为研究脑卒中损伤后的功能变化和大脑重组提供了良好的途径［10-11］。其中功能连接主要是常规的静息态分析，近5年来dFNC分析方法逐步应用于探索脑卒中发生后功能连接的时间变异特征，这为脑卒中后脑网络的重组与整合提供了新的视角。本文通过对dFNC分析在脑卒中的应用进行综述，总结dFNC的优势，以期为临床研究提供参考。

1 dFNC

神经活动效应不仅在于大脑局部区域，还在于脑网络的整合和激活，脑功能连接揭示了不同的脑区在解剖或功能上的相关性。关于静息状态大脑网络的研究多是基于在扫描过程中功能连接强度是恒定的假设，有研究表明，静息状态下脑网络功能连接强度在性别、年龄以及不同的基线状态下存在显著差异［12-14］。更重要的是，静息状态下大脑网络的功能连接不是静止不变的，而是随着时间存在一定的波动性［2,15］，因此基于静息态fMRI的dFNC受到重视并迅速发展。dFNC分析通过总结重复出现的大规模连接模式，显示大脑随时间变化而呈现出的不同连接状态，以及连接状态之间的相互过渡，可以达到秒级的时间分辨率。与静息态功能连接相比，dFNC可以从时间尺度上对神经信号的自发波动进行更复杂和精细的评估，以揭示脑功能连接短时间内的动态变化，有助于提高对脑网络连接的动态性的认识。dFNC分析方法目前应用比较成熟的主要有滑动窗口分析法、时频相干分析法、共激活模式分析、动态图论分析法等［16-17］，此外新模型和算法如脑密度聚类分析［18］、动态功能连接度［19］等也在不断地开发和应用，dFNC分析技术将日益成熟和完善。

2 dFNC在脑卒中的应用现状

脑卒中是由于血管障碍引起的局部脑功能障碍，同时也是一种影响脑网络变化的疾病，静息态fMRI的应用不仅可以预测卒中后的行为障碍，还能纵向追踪康复的进程。脑卒中会导致静息态网络内部和网络之间的功能连接发生变化，如卒中早期运动神经网络连接性的降低，随着恢复期的延长其连通性增加并逐步恢复到正常水平［20-22］。随着dFNC分析应用于脑卒中的研究，对损伤发生后脑功能连接的动态变化进行详细的分析，有助于更好地了解脑卒中发生后的大脑的适应性变化以及康复的可能机制。目前主要有对卒中后全脑网络的研究、感觉运动相关网络的研究以及语言网络的研究。

2.1 卒中后全脑网络研究

脑卒中发生后不同大脑网络之间联系会发生动态改变。Wang等［23］对慢性期桥脑梗死患者与相匹配的健康人进行静息态功能磁共振扫描，用dFNC分析评价感觉运动网络、默认网络等8个网络之间的交互作用，结果显示大脑网络中的dFNC可以聚集成4种重复出现的状态，其中状态1的复发率增加，表现为静息态网络内部和之间连接广泛稀疏。状态2的复发率和驻留时间都有所下降，表现为功能连接高度隔离，在主要的感知区域与高级认知控制区域内正连接，而域间负连接，提示桥脑梗死患者具有较高的稀疏连接频率和较低的分离连接频率，揭示了桥脑梗死后全脑功能分离与整合的不平衡。一项纵向研究显示，与健康对照组相比，脑卒中患者急性期表现出较低的区域时间变异性，亚急性期主要感觉运动网络、听觉网络、视觉网络的时间变异性增加，大部分到慢性期可恢复到正常水平。同侧中央前回的时间变异性先增加后减少，其早期时间变异性增加与运动恢复相关，表明脑网络的时间变异性可能是评估和预测中风后功能恢复的潜在工具［24］。

2.2 感觉运动网络研究

运动障碍是脑卒中最常见的症状，近70%的卒中存活者中有不同程度的运动障碍。功能连接常用于评价康复对运动网络重组的影响，dFNC研究多涉及感觉运动相关网络，研究发现其中的一些分析指标与运动功能障碍的严重程度有关。Bonkhoff等［25］通过对急性缺血性卒中患者感觉运动网络进行dFNC分析，发现在皮层感觉运动区、皮层下或小脑的区域内部呈高度正相关，但区域间的连通性相对较低。功能连接时间属性可以确立3种状态：区域密连状态、弱连通状态和两种状态的结合。其中弱连通状态不同于常规静息态功能连接，其时间特征因病情程度不同也存在显著差异，中度、重度脑梗死患者与健康人对比驻留时间较长，而重度患者更经常过渡到区域密连状态。另一项研究表明［26］，急性期区域密连状态表现为最隔离，出现的频率最少，皮层感觉运动区与小脑及视觉区之间出现高度负性的域间连接，其时间特征为重症患者驻留时间较长，轻度、中度分别与重度患者的驻留时间有显著性差异，隔离的动态增加表明了脑卒中急性期功能的恶化和丧失。Chen等［27］将研究亚急性期皮层下脑卒中患者进行dFNC，发现运动执行网络中核心种子区与楔前叶、岛叶、顶下小叶、中央前回、颞中回、额中回、枕中回的dFNC差异有统计学意义，同侧M1 区和对侧中央前回之间存在过量的dFNC，并且与卒中后Fugl-Meyer运动功能评分呈负相关，同侧中央后回、前扣带回、小脑、对侧额上回和丘脑的时间变异性降低，提示dFNC可能是反映卒中后运动功能的潜在指标。Wang等［28］给予慢性期卒中患者以机器人辅助训练结合神经引导干预，结果发现患者感觉运动网络、注意网络、听觉网络和默认网络中时间变异性增加，尤其是在引导训练后感觉运动网络时间变异性增加可能与运动的恢复有关。

2.3 语言网络研究

失语是脑卒中常见的并发症之一，主要是由左侧优势半球颞-顶-额周的语言网络损害引起，静息态fMRI可用于评价其功能连通性［29］。Guo等［30］将动态框架应用于卒中后失语患者与相匹配的健康人，采用滑动窗口法进行dFNC分析，结果显示卒中后失语患者左侧额下回三角部、左侧额下回眶部dFC值减少，而那些区域被认为是Broca's区的子区域，表明失语患者语言网络整合能力的下降。有研究对卒中后失语患者进行dFNC分析，结果显示治疗6周后在单一动态状态中的时间与叙事任务的行为改善呈正相关，语言任务的改善与花在功能连接状态上的时间的增加相关，表明语言功能的恢复可能是增加了静态网络之间的隔离导致的，可以通过特定的语言任务或者药物来促进静态网络的隔离以达到治疗失语的目的［31］。

3 小结与展望

综上所述，通过dFNC分析表明，脑卒中发生后大脑网络存在着一些重复出现的密集或稀疏的连接状态，这些不同的连接状态具有不同的时间变异特征，并可能与患者的病情程度相关，这为研究脑卒中提供了新的方法。相对于普通的静息态功能连接，dFNC可以更为精细地观察脑卒中大脑网络的动态变化，提供更为丰富的功能连接的时间变异信息，有助于加深对脑卒中病理生理进程的理解，在脑卒中大脑网络动力学研究中具有较大优势和重要的潜在应用价值。一方面，通过对脑卒中发生后尤其是早期的脑网络进行网络内部和网络之间的横向研究，揭示不同网络在卒中发生后的时间变异特征，并根据功能障碍的严重程度进行相关性分析，有利于脑卒中患者进行分类，为卒中的诊断和治疗提供新的目标，有利于指导个体化康复，同时也能提前识别早期不容发现的并发症，如卒中后抑郁等。另一方面，dFNC分析也适用于脑卒中不同阶段的纵向研究。重复状态发生率、重复状态的驻留时间、状态转移率等一些反映大脑网络动力学的指标可以进行一定程度上的量化，可作为疗效指标，有助于对治疗和康复等干预进行疗效评并进行随访，dFNC作为疗效指标已经在一些非卒中相关疾病研究当中得到了初步应用［32］。

目前dFNC研究脑卒中也存在一定的局限性。首先，dFNC在脑卒中领域开展的研究相对较少，主要是由于dFNC是一种新兴的研究手段，其分析过程较为复杂，尚未被广泛应用于脑卒中的临床研究，而与其他神经系统疾病相比，脑卒中本身是由于脑血管的病变造成了局部的脑损伤及神经功能障碍，受损部位局部的血流动力学有异于正常人，故而血氧水平依赖信号不可避免的会受到卒中后血流动力学的改变而产生影响，可能一定程度上导致结果偏差。其次，不同的梗死区域也可能造成脑网络功能连接分析的差异。目前研究主要集中于皮层下梗死，同时限定单一甚至同侧的病变部位，而不同病变区域、多区域梗死相关的研究尚待完成。此外，目前脑卒中的dFNC主要应用滑动时间窗法进行分析，而dFNC分析方法较多，不同的分析方法可能得出不同结果，而目前缺乏不同的分析方法对脑卒中dFNC的对比研究。因此，未来需要加强dFNC的深入研究，并根据卒中发生后不同阶段、不同病变部位进行方案优化设计，同时开发dFNC分析方法，丰富dFNC指标，以期能够在脑卒中诊疗和康复中有更广泛的应用。