放射性心脏损伤的研究进展

李廷翠 崔鸣 朱丹

(北京大学第三医院心内科 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，北京 100191)

目前非传染性疾病是全球人群的主要死因，恶性肿瘤预计将成为21世纪每个国家的首位死因[1]。放射治疗(放疗)是肿瘤患者综合治疗的重要手段，使恶性肿瘤的治愈率和生存率明显提高。虽然放疗的获益是公认的，但在胸部放疗过程中，心脏不可避免地受到影响，引起放射性心脏损伤(radiation-induced heart disease，RIHD)。了解RIHD的发生类型和危险因素，积极探索有效的防治措施，有望改善肿瘤放疗患者的远期预后，降低非肿瘤因素导致的死亡风险。因此，现就RIHD的分类、机制、危险因素及干预措施进行综述。

1 RIHD的分类

放射线可导致微血管内皮细胞损伤、炎症反应、氧化应激和纤维化等多种病理过程，进而导致线粒体损伤和内质网应激，并能加速血管动脉粥样硬化的发生[2]，从而导致冠状动脉疾病、心肌病变、瓣膜病变、心包病变及心律失常的发生[3]。

1.1 缺血性心脏病

胸部放疗可造成冠状动脉损伤，加速动脉粥样硬化进程，降低剂量后冠心病发病率明显下降[4]。研究[5]表明放疗剂量每增加1 Gy，冠状动脉疾病增加7.4%。冠心病多发生于放疗5～10年以后，中位发病时间为放疗后9年，且随着时间延长，发病率逐渐上升[6]。荷兰癌症研究所的一项研究[7]发现，放疗后25年以上患者其冠心病的累积发病率为34.5%，与普通人群相比，其风险增加了3～5倍。虽然目前公认放疗可增加冠心病的发病风险，但迄今为止尚无放疗剂量与冠心病发病率的相关研究。

1.2 心力衰竭

放疗可导致多种类型的心脏损伤，最终引起心力衰竭(心衰)，研究[8]表明在放疗后20年的长期随访过程中，放疗剂量>3.7 Gy者其心衰发病率为18%。在放疗剂量分别为5～14 Gy、15～34 Gy和≥35 Gy的患者中，心衰风险分别增加1.6、3.1和10.5倍，心衰与平均心脏剂量之间的剂量反应关系是非线性的，几乎无证据表明平均心脏剂量在1～25 Gy范围内心衰风险比增加，但平均心脏剂量≥25 Gy时，心衰风险比急剧增加[9]。

1.3 心包疾病

放射线直接作用于心包，或导致微血管损伤，可引起心包炎症反应，甚至纤维化。在疾病急性期可出现急性心包炎，通常可在短期内自愈。一项尸检研究[10]发现，放疗后出现心包受累的患者占70%。延迟出现的慢性心包积液，可在放疗后持续数年，通常无症状[11]。

1.4 瓣膜病

放疗可导致瓣膜狭窄及反流，最常累及主动脉瓣及二尖瓣，三尖瓣及肺动脉瓣受累相对少见[6]。对纵膈放疗后霍奇金淋巴瘤患者的研究[12-13]显示，心脏瓣膜病发病率为2%～43%。瓣膜病的发病率与放疗剂量相关，一项纳入1 852例纵膈放疗的霍奇金淋巴瘤患者的研究[13]表明，受累瓣膜剂量分别为≤30 Gy、31～35 Gy、36～40 Gy和>40 Gy时，心脏瓣膜病的发病率分别增加了1.4、3.1、5.4和11.8倍。相同剂量组的30年累积风险分别为3.0%、6.4%、9.3%和12.4%。对72 134例乳腺癌患者进行前瞻性随访，在接受放疗的霍奇金淋巴瘤患者中，左侧放疗患者是右侧放疗患者瓣膜病发病率的1.54倍[14]。Galper等[15]随访1 279例接受放疗的霍奇金淋巴瘤患者发现(中位随访时间为放疗后16.1年)，中重度瓣膜病发病率为6.1%，其中34.6%患者进行了瓣膜手术治疗。

1.5 心律失常

放疗过程中可检测到心电图的异常改变，放疗导致的心电图异常，最常见的为ST段改变及T波低平，其次为窦性心动过速和窦性心动过缓，束支传导阻滞相对少见，心电图异常与放疗部位和剂量相关，一般来讲，经左胸放疗的心脏射线暴露范围相对较大，发生心电图异常的概率较大，另外，心电图异常与放疗剂量正相关[16-18]。放疗导致的心电图异常，与远期主要不良心血管事件发生的关系尚不明确。有研究[19-20]表明心电图T波改变的发生率很高，但是可逆的，严重心脏并发症的发生率很低。

2 RIHD的发病机制

放射线可通过多种途径导致心脏损伤，其中比较重要的包括氧化应激、线粒体损伤、炎症反应、微血管内皮损伤以及纤维化[2]。

2.1 氧化应激及线粒体损伤

氧化应激在RIHD的发生过程中起重要作用，放射线可导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)和自由基产生增加，进一步诱发或加重心肌纤维化的发生。线粒体中的电子传递链是ROS的主要来源，辐射可导致线粒体功能失调，并影响线粒体电子传递链复合物的活性，导致含有ROS的超氧化物过量产生和心肌细胞凋亡[21]。ROS和其他自由基的过量产生可通过靶向DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化介导成纤维细胞的表观遗传改变，从而诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化[22]。放射线可使线粒体膜电位增加以及膜通透性增强，使其更易受氧化应激以及炎症反应的影响[23]。

2.2 炎症反应

放射线作用下可导致内皮功能障碍，使白细胞募集，进一步导致炎症反应发生[24]。研究表明，放射线暴露后，炎症因子及促纤维化因子[如白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子和转化生长因子-β等]水平升高，以促进ROS的形成，进而导致炎症反应，其中转化生长因子-β1在辐射引起的心肌纤维化中发挥重要的作用[25-27]。

2.3 微血管内皮损伤

放射线可使血管内皮细胞肿胀和凋亡，诱导炎性趋化因子分泌，并导致内皮基底膜被基质金属蛋白酶降解，进而导致微血管内皮损伤[24]。内皮损伤会导致白三烯、血栓素、前列环素和前列腺素等过量产生，导致血管扩张，毛细血管壁通透性增加，白细胞外渗[28]。在动物实验中，经放射线照射后，小鼠心脏组织微血管密度明显下降[29]，提示放射线可引起血管内皮细胞损伤，继发微血管功能障碍，最终导致纤维化的发生。

此外，放射线还可导致内质网中钙离子调节障碍，进一步影响心脏收缩及舒张功能[23]。研究表明，左侧乳腺癌患者胸部放疗后，其前降支发生动脉粥样硬化水平明显高于其他血管，提示放射线可促进动脉粥样硬化的发生，这可能与射线导致的微血管内皮损伤相关[30]。

由此可见，放射线可通过多种途径导致心脏损伤，进一步导致心肌纤维化过程，从而使心脏结构及功能改变，发生RIHD。

3 危险因素

RIHD与放疗部位、放疗剂量、传统心血管危险因素、化学疗法(化疗)和免疫治疗等相关。

RIHD的发生情况与放疗的部位及剂量密切相关，研究表明左侧乳腺癌RIHD发生率高于右侧。Giordano等[31]在一项纳入13 998例左侧乳腺癌和13 285例右侧乳腺癌的研究中发现，为期15年的缺血性心脏病死亡率在两组患者中存在统计学差异(13.1% vs 10.2%)。Darby等[32]分析了1973—2001年在美国进行监测流行病学及预后登记的308 861例单侧(左侧或右侧)乳腺癌患者发现，放疗后左侧乳腺癌患者与右侧乳腺癌患者相比，其心脏死亡风险比明显增加，且随着随访时间的延长，比值逐渐上升。Darby等[5]对2 168例乳腺癌患者进行病例对照研究，发现放疗剂量每增加1 Gy，其心血管并发症增加7.4%，放疗对胸部肿瘤患者产生的积极作用可能部分被心脏并发症抵消，而降低心脏暴露剂量可显著降低未来心脏事件的风险[33]。

糖尿病、吸烟、年龄以及性别等传统心血管危险因素和基础心血管疾病也会影响放疗患者远期RIHD的发生率。Gaasch等[34]对210例左侧乳腺癌患者进行研究，分析心血管疾病的基线危险因素对RIHD的影响，发现非糖尿病队列(n=200)的平均基线风险为3.11%～3.58%，有8%～9%的患者达到了≥10%的基线10年心血管疾病风险。相比之下，糖尿病患者(n=10)的心血管疾病基线风险显著增高(11.76%～24.23%)。182例不吸烟患者的10年平均累积风险为3.55%(3.20%的基线风险，0.35%的超额绝对风险)，而28例吸烟者的平均10年累积风险为6.07%(5.60%的基线风险，0.47%的超额绝对风险)。研究[35]表明，在接受放疗的乳腺癌患者中，放疗后10年吸烟者心脏死亡绝对风险为1%，而非吸烟者为0.3%。

有缺血性心脏病病史的女性与无缺血性心脏病病史的女性相比，发生重大冠状动脉事件的率比为6.67(95%CI4.37～10.18)[5]。在诊断癌症后的前10年，该率比为13.43(95%CI7.65～23.58)，而在后来的10年中，该率比为2.09(95%CI1.05～4.13，P<0.001)。在有其他循环系统疾病、糖尿病或慢性阻塞性肺疾病病史的妇女中，在吸烟的妇女中，以及在高体质量指数或经常使用止痛药的妇女中，主要冠状动脉事件的发生率也会升高[5]。Galper等[15]对1 279例接受纵膈照射的淋巴瘤患者进行随访，中位随访时间14.7年，发现5、10、15和20年的心脏事件累积发病率分别为2.2%、4.5%、9.6%和16%。采用Cox回归分析探讨心脏并发症的相关因素发现，年龄和男性是心脏事件的预测因素。

年龄对放疗后心脏损伤的影响研究相对较少，Hooning等[36]在7 425例乳腺癌放疗患者平均随访时间为13.8年的研究中发现，乳腺癌患者放疗后随年龄增加，其心血管死亡风险降低。Paszat等[37]研究发现，与右侧乳腺癌辅助放疗相比，60岁以下女性诊断为左侧乳腺癌的患者在10～15年后发生致命性心肌梗死的风险更高。目前认为50岁前心脏接受放射线暴露是发生远期RIHD的危险因素之一[6]。

多种化疗药物存在明确的心脏毒性，而化疗联合放疗的治疗方式可进一步增加远期RIHD的风险。Chang等[38]对40例食管癌患者的前瞻性队列研究表明，化疗联合放疗组对比单纯放疗组，其远期RIHD的风险进一步增加。

放疗联合免疫治疗的心脏损伤方面研究较少，目前无一项研究表明二者联合治疗导致严重不良事件明显增加[39-40]。

4 防治措施

放射线可通过微血管损伤、炎症反应、氧化应激、改变基因表达、线粒体损伤和内质网应激等多种作用机制导致心脏损伤。目前主要通过控制放疗剂量来减轻心脏损伤，而防治心脏损伤的药物仍停留在探索阶段。

4.1 剂量控制

RIHD与放疗剂量呈正相关，降低心脏的射线暴露剂量是目前预防RIHD的最主要方式。深吸气屏气、三维适形放疗和调强放疗等，大大降低了放疗时心脏受到的辐射剂量和体积[41-42]。

4.2 药物

然而即使低剂量的放疗仍会增加远期发生RIHD的风险，因此仅通过放疗剂量控制的方法并不能完全避免心脏损伤，因此药物治疗凸显出其必要性。但目前尚无明确药物可用于RIHD的防治。在动物实验研究中发现，他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂、抗炎和抗氧化剂、曲美他嗪、秋水仙碱和多种中药具有抗炎、抗氧化和内皮保护等作用，或许可用于RIHD的防治[29,43-49]。

5 展望

中国乃至全球恶性肿瘤发病率居高不下，成为疾病致死的重要原因，而放疗目前仍是肿瘤治疗的有效手段。但放疗可导致多种类型心脏损伤，部分抵消了肿瘤患者的生存获益。放疗所致心脏损伤与氧化应激、线粒体损伤、炎症反应、微血管内皮损伤以及纤维化等过程有关，而曲美他嗪具有调节能量代谢、抗炎、抗氧化以及内皮保护等作用，且副作用小，在动物实验中已证实存在RIHD保护作用，是极具进一步研究价值的RIHD早期防治药物。目前国内外RIHD的研究有限，干预性研究也很少。而了解放疗导致心脏损伤的机制、临床表现和干预措施等，有助于帮助临床决策者优化放疗患者的治疗方案，这对于改善患者的预后和减少RIHD的死亡风险具有重要的意义。