贝派地酸降脂疗效及安全性的研究进展

袁荣辉 白春林

(1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第二医院心内科，山西 太原 030001)

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的患病率在全球范围内呈明显上升趋势，其死亡率和致残率也在逐年升高，严重威胁人类身体健康。有研究表明，载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)水平升高后，可渗透到动脉内皮下间隙，致斑块生长并破裂，最终可导致ASCVD。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是胆固醇含量最多的脂蛋白，其载脂蛋白95%以上为ApoB，因而在临床实践中，ApoB水平与低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)测量水平相近[1]。流行病学数据同样证实LDL-C与心血管疾病独立正相关[2-4]。因此，将LDL-C水平控制在理想水平成为防控ASCVD的关键目标。

目前口服降脂药物有他汀类、依折麦布、普罗布考、胆酸螯合剂和贝特类等，其中他汀类降脂药物作为国内外降脂首选药物及ASCVD的一级和二级预防用药，对于降低血清总胆固醇、ApoB和LDL-C有显著的成效，也在一定程度上降低甘油三酯水平，并轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平，同时他汀类药物也能降低心血管事件的发病率及死亡率，改善预后[5]。在一项他汀类药物试验的荟萃分析中显示，他汀类药物服用者，LDL-C每降低1 mmol/L，心血管事件相对危险降低20%[6]，然而因他汀类药物相关的不良反应，如肌痛、肌炎和转氨酶升高等，致使许多患者不能耐受他汀类药物治疗，导致部分患者对他汀类药物依从性较差。这些不能耐受他汀类药物的个体有极高的心血管风险，因此，需加强干预以降低LDL-C水平。尽管在这种情况下可用依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂，但仍需额外的降低LDL-C或较便宜的替代品来降低心血管风险，并达到指南推荐的LDL-C水平的理想目标。

ETC-1002是一种ATP柠檬酸裂合酶抑制剂，值得注意的是，它也是一种前药，其作用机理是在肝脏中通过内源性肝酰基辅酶A合成酶-1(ACSVL1)转化为其活性代谢产物ETC-1002-CoA，活性代谢产物ETC-1002-CoA可抑制ATP柠檬酸裂合酶，并上调LDL受体，LDL受体的上调导致肝脏对LDL颗粒的摄取和清除增加，最终导致血清LDL-C水平降低[7-8]。现从贝派地酸(bempedoic acid)降脂作用的基础研究和有效性与安全性的最新证据做一综述。

1 贝派地酸降脂作用的基础研究

2013年一项研究表明在啮齿类动物中，贝派地酸作用于肝脏内的两个不同靶点：ATP柠檬酸裂合酶和AMP活化蛋白激酶。贝派地酸对大鼠肝细胞ATP柠檬酸裂合酶的抑制作用可迅速降低柠檬酸衍生的乙酰辅酶A(脂肪酸和胆固醇合成的共同底物)的水平[9]。贝派地酸作用于AMP活化蛋白激酶，使其磷酸化，同时抑制乙酰辅酶A羧化酶和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，同样有助于抑制脂肪酸和胆固醇的合成，从而阻止肝脏内胆固醇和甘油三酯的聚集[9-10]。

随后2017年一项动物模型实验表明，给予高脂饮食的LDL受体敲除小鼠贝派地酸治疗后，血浆甘油三酯浓度下降64%，胆固醇浓度降低50%，贝派地酸也改善了小鼠的葡萄糖耐量，在全长主动脉中，贝派地酸可抑制促炎因子M1的表达，同时也显著降低主动脉窦粥样硬化病变的发展[10]。该实验还表明，在代谢紊乱的小鼠模型中，贝派地酸可有效防止血浆和组织脂质水平升高，减少炎症，从而预防或抑制动脉粥样硬化的进一步发展[10]。

2018年Burke等[11]在一项较大的动物模型中发现，贝派地酸可降低高脂饮食LDL受体缺陷迷你猪的LDL-C水平，进一步减轻受试迷你猪主动脉和冠状动脉粥样硬化的发展。这些动物实验均提示，贝派地酸对于高脂血症具有潜在的治疗作用，对于动脉粥样硬化有明显的减轻作用，这也表明贝派地酸很有可能成为ASCVD的辅助治疗药物。

2 贝派地酸疗效及安全性的临床证据

贝派地酸是由美国Esperion Therapeutic公司研发的一种小分子胆固醇合成抑制剂，用于需进一步额外降低LDL-C的杂合子家族性高胆固醇血症或已确定的ASCVD患者，从2016年开始已进行多次Ⅲ期临床试验，以下分别列出了在4个三期临床试验中贝派地酸对血脂异常和ASCVD患者的安全性与有效性研究。

2.1 CLEAR Tranquility(NCT03001076)

Ballantyne等[12]在269例他汀类药物不耐受，LDL-C≥2.6 mmol/L，同时接受稳定降脂治疗的患者中，进行了一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究CLEAR Tranquility(NCT03001076)，评估了贝派地酸对他汀类药物不能耐受且需额外降低LDL-C水平患者的疗效及安全性。该临床试验初选616例患者，在经过4周依折麦布(10 mg/次，每日1次)和单盲安慰剂治疗后，排除依从性差且出现依折麦布相关不良反应患者，最终纳入269例患者，按2∶1随机分配到贝派地酸组(每次180 mg，每日1次，n=181)或安慰剂组(n=88)，纳入患者继续服用依折麦布(每次10 mg，每日1次)持续12周。最终结果显示，与安慰剂组对比，贝派地酸组LDL-C水平降低28.5%(-23.5% vs +5.0%，P<0.001)。贝派地酸还改善了其他脂质和脂蛋白参数，包括非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)(-23.6%)、总胆固醇(-18.0%)和ApoB(-19.3%)。两组的治疗紧急不良事件、肌肉相关不良事件和因治疗相关不良事件而停药的发生率相似，提示贝派地酸具有较好的安全性。

2.2 CLEAR Wisdom(NCT02991118)

2019年Goldberg等[13]报道了临床编号为NCT02991118的Ⅲ期临床试验数据，该临床试验纳入779例患有ASCVD和杂合子家族性高胆固醇血症，同时LDL-C≥1.8 mmol/L且接受最大耐受剂量降脂治疗者，评估贝派地酸对已接受最大耐受降脂治疗的心血管疾病高危患者的疗效，是一项持续52周的随机、双盲和安慰剂对照临床试验。以第12周LDL-C水平与基线水平的百分比变化为主要终点。次要疗效终点是从基线到第24周LDL-C和到第12周non-HDL-C、总胆固醇、ApoB和超敏C反应蛋白水平的百分比变化，以及从基线到第12周和第24周LDL-C水平的绝对变化。与NCT03001076试验相似，该试验将779例入选者按照2∶1随机分配到贝派地酸组(每次180 mg，每日1次，n=522)或安慰剂组(n=257)。试验最终结果显示，在治疗第12周时，贝派地酸组降低LDL-C水平的作用显著高于安慰剂组(分别为-15.1%和2.4%，P<0.001)，LDL-C平均水平为2.5 mmol/L，安慰剂组为3.2 mmol/L。与安慰剂组相比，贝派地酸组non-HDL-C、ApoB、总胆固醇和超敏C反应蛋白水平显著降低(P<0.05)。在患有糖尿病或空腹血糖受损患者中，贝派地酸组的平均糖化血红蛋白水平较基线水平下降0.08%，而安慰剂组的糖化血红蛋白平均水平上升0.13%。糖尿病和空腹血糖受损人群的糖化血红蛋白水平变化表明，试验组在第12周时血糖控制有所改善。在第24周，贝派地酸组LDL-C水平与基线水平相比的变化为-12.1%，安慰剂组为2.7%[差异：-14.8%(95%CI-19.5%～-10.0%)；P<0.001]。为期52周的临床试验期间，贝派地酸组与安慰剂组超过0.5%的患者出现导致停药的不良事件，包括肌痛(1.0% vs 0.8%)、谷草转氨酶升高(0.6% vs 0%)、关节痛(0.6% vs 0%)、肌肉痉挛(0.6% vs 0%)、心搏骤停(0.2% vs 0.8%)和疲劳(0.2% vs 0.8%)；常见的不良反应包括鼻咽炎(5.2% vs 5.1%)、尿路感染(5.0% vs 1.9%)和高尿酸血症(4.2% vs 1.9%)，两组不良反应发生率相似。肌痛和肌炎不良反应较少，且因受试群体未限制使用他汀类药物，因此不能明确判定肌肉相关不良反应是否为贝派地酸引起。但现有相关研究机制表明，贝派地酸暂无可导致肌痛和肌炎等不良反应的作用通道，这可能是由于贝派地酸作为一种前药，需通过ACSVL1转化为活性代谢产物才能发挥作用，而ACSVL1的表达仅局限于肝脏，在脂肪组织或骨骼肌中不表达，因此限制了肌肉毒性作用的可能[8，14]。

2.3 CLEAR Harmony(NCT02666664)

CLEAR Harmony试验(NCT02666664)[15]纳入了2 230例存在ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症或二者兼有，LDL-C≥1.8 mmol/L且接受他汀类药物最大耐受治疗患者，作为另外一项同样也是为期52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组、Ⅲ期试验，评估了贝派地酸与最大耐受他汀类药物联合治疗1年后的安全性和疗效。该试验同样也是将入选患者按2∶1随机分配到贝派地酸组(每次180 mg，每日1次，n=1 488)或安慰剂组(n=742)。观察其主要安全性终点及主要疗效终点第12周时LDL-C水平的百分比变化。试验结果显示，在第12周时，贝派地酸组LDL-C平均水平降低了0.5 mmol/L，与基线水平[(2.7±0.8)mmol/L]相比变化了-16.5%(与安慰剂组相比，差异为-18.1%，95%CI-20.0%～-16.1%，P<0.001)。在第52周时，最常见的不良事件(发生率均>4%)有鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染、尿路感染、关节痛、头晕、肌肉痉挛和腹泻，两组发生率相似，且在最大耐受性他汀类药物患者中，加用贝派地酸治疗后，其总体不良事件的发生率较安慰剂组并未升高，而且还显著降低了LDL-C水平。在该项试验中，低、中、高强度下最大耐受他汀类药物联合贝派地酸治疗的安全性和有效性研究结果一致。

2.4 CLEAR Serenity(NCT02988115)

在双盲和Ⅲ期的CLEAR Serenity试验[16]中，评估贝派地酸治疗不耐受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性，贝派地酸显著降低了对他汀类药物治疗不耐受的高胆固醇血症患者的LDL-C和超敏C反应蛋白水平。该研究中345例患者以2∶1的比例随机分为两组，一组服用贝派地酸(180 mg/次，1次/d)，一组服用安慰剂，为期24周。将第12周时LDL-C基线水平的平均百分比变化作为主要终点。第12周时，贝派地酸组LDL-C显著降低(21.4%)。与安慰剂组相比，贝派地酸组发生肌肉相关不良事件的频率较低(12.8% vs 16.2%)。服用贝派地酸的患者中有4.7%出现肌痛，而安慰剂组有7.2%出现肌痛，这一事实证明贝派地酸具有良好的耐受性及安全性。

3 总结

贝派地酸现已在美国及欧洲投入使用，目前已完成的多项临床试验明确表明该药作为单药治疗，或与依折麦布、他汀类药物和非他汀类药物联合治疗均能显著降低LDL-C水平。对于其安全性相关分析显示，在ASCVD或杂合子家族性高胆固醇血症或二者兼有的患者中，与安慰剂组相比，贝派地酸组患者尿酸升高和痛风的发生率更高[13]。也有多项相关荟萃分析显示，贝派地酸最常见不良反应为鼻咽炎、尿路感染、尿酸升高和痛风，且与对照组相比，这些不良反应无显著差异[17-19]。可见相比他汀类药物，贝派地酸有更好的安全性，这将会使患者对于降脂治疗的依从性更高。

综上，贝派地酸能有效降低LDL-C水平，治疗高胆固醇血症以及抑制动脉粥样硬化进展，这也为预防动脉粥样硬化和治疗ASCVD提供了一个新思路。然而，为期12～52周的临床试验只提示贝派地酸在短期内的降脂疗效，尚无有力的证据证实贝派地酸长期应用的疗效和安全性，这有待于继续积极开展为期更长的临床试验，进一步深入探讨。