左心耳自发显影的临床评价

尚帅 李耀东 周贤惠 陈诚 汤宝鹏

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科/新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830054)

心房颤动(房颤)是临床中最常见的持续性心律失常之一，也是缺血性脑卒中主要的危险因素。房颤患者90%的血栓来自左心耳。经食管超声心动图检查(trans-esophageal echocardiography，TEE)时左心耳自发显影(spontaneous echo contrast，SEC)是左心耳内血栓形成和心源性脑卒中的独立危险因素。在进行心脏复律的患者中，多数患者TEE时可看到左心耳SEC[1]。研究显示，左心耳SEC是房颤患者发生血栓栓塞事件的独立危险因素，通常和左心耳及心脏的解剖特点、相关疾病危险因素、临床和生物学指标等密切相关。早期识别左心耳SEC对临床指导房颤患者抗凝，预防血栓栓塞和心源性脑卒中等事件有十分重要的意义，现就目前研究对左心耳SEC机制及临床评价做一综述。

1 SEC定义

心腔内SEC是心脏超声(包括经胸超声心动图和TEE)时看到的血流淤滞表现，在超声观察下是一种漩涡状或云雾状低回声影，其形成大多由于血流速度减慢，剪切应力减小，从而导致纤维蛋白原介导的红细胞聚集和体积变大，当接近或超过超声的波长，便能在超声通过时表现为烟雾状的回声。根据回声的强度和分布范围分为：0级，无SEC现象；1级，轻度SEC，增加增益才可观察到轻度的云雾状回声；2级，轻到中度SEC，云雾状回声较强，不增加增益便可观察到；3级，中度SEC，在整个心动周期中都可观察到云雾状回声；4级，重度SEC，可观察到非常缓慢的回旋状活动，云雾状回声很强；淤泥，看起来比SEC更密实，比血栓更不密实，被认为是SEC与血栓形成之间的一个阶段，通常描述为形成新月水平的凝胶状回声密度[2]。房颤分为瓣膜性房颤与非瓣膜性房颤，瓣膜性房颤主要指有风湿性瓣膜病(主要是二尖瓣狭窄)或置入了机械心脏瓣膜的房颤患者。而在非瓣膜性房颤患者中，由于房颤使左房规律收缩被不规则蠕动替代，失去了规律有序的电活动，血流变缓慢易形成涡流，左心耳失去有效收缩使左心耳血液排空欠佳，导致血液在左心耳淤滞，且在左房及左心耳逐渐扩大的过程中，血流将更加缓慢，涡流更加明显。严重涡流能使心内膜损伤，激活血小板促凝功能，促进凝血功能亢进。血流紊乱也会引起血小板聚集和撞击，致使血小板功能激活和活性增加，加速左心耳SEC的形成[3]。

2 左心耳SEC与血栓形成和脑卒中的关系

魏尔啸提出的“血栓形成三要素”包括血流、血液成分和血管壁的异常变化。SEC形成满足血栓形成的前两个条件[4]。研究[5]显示，在体外低剪切速率下，SEC先于血栓形成。致密的SEC代表富含纤维蛋白的红色血栓形成的过渡阶段，红细胞和纤维蛋白原网络构成了随后血栓形成的框架，且红细胞聚集在低切变率时也会增加血液黏度，减少血流量，有利于心内血栓形成。同时，纤维蛋白原与SEC、凝血、血液流变学和血小板聚集等密切相关。Black等[6]报道，在非瓣膜性房颤中，左心耳SEC和纤维蛋白原与血栓栓塞独立相关，卒中后纤维蛋白原和红细胞聚集增加，因此左心耳SEC可能部分代表卒中的后果和原因。Bernhardt等[4]研究了128例患有房颤和密集SEC的患者，进行连续前瞻性TEE和颅脑磁共振成像检查。随访期间，3例患者(2%)出现脑栓塞并伴有神经功能缺损，颅脑磁共振成像记录有8例患者(6%)因脑栓塞事件死亡，19例(15%)患者无栓塞。尽管给予口服抗凝治疗，但房颤和SEC密集的患者22%发生脑栓塞和/或死亡。发生事件的患者与未发生事件的患者相比，左心耳峰值排空速率明显降低，更常有既往血栓栓塞和密集SEC的病史。另有研究显示，超过一半的SEC患者经历过脑血管栓塞，超过1/3的患者有外周血管栓塞。但Hajjiri等[7]对1 076例房颤患者进行回顾性分析发现，进行房颤消融术前有8例患者患有左心耳严重SEC，并且在肺静脉隔离术期间或之后随访期间，左心耳严重SEC患者并未发生脑卒中事件，他们认为房颤消融术可在这些患者中安全地进行，并对他们是有益的。Yoo等[8]对440例非瓣膜性房颤患者7年内进行TEE检查，比较了有和无SEC在3个月时的初始脑卒中严重程度和功能预后，其中193例(43.9%)患者有SEC。患有SEC患者的脑卒中比无SEC患者更为严重，与无SEC的患者相比，有SEC患者在3个月时的预后较差。多变量分析显示，左心耳SEC的存在是不良预后的独立因素。以上各个研究SEC的结局不完全相同，可能与每种研究的患者纳入标准、观察时间和结局观察终点指标有差异所致。迄今为止，尚无前瞻性数据表明，通过抑制左心耳SEC可降低心源性脑卒中的风险。

3 左心耳SEC形成的解剖因素

3.1 左心耳解剖与左心耳SEC

左心耳形成于胚胎时期发育的第四周，是原始左房残余的附属结构。左心耳解剖结构较为复杂，其内因富含梳状肌及肌小梁致内膜凹凸不平，血液容易成湍流，流速减慢，房颤时左心耳无效收缩，加之左心耳为一狭长的盲端结构，口部较体部更小，血液不易流出，导致其内血液流速更慢或相对“静止状态”，易形成左心耳SEC。di Biase等[9]对932例房颤患者进行左心耳形态学研究，将其分为四类：鸡翅形、仙人掌形、风向袋形和菜花形。中国房颤患者鸡翅形占比最多，为52%，仙人掌形为11%，风向袋形为24%，菜花形为13%。其中，鸡翅形者脑卒中风险最低，而仙人掌形的脑卒中风险是其4.08倍，风向袋形是其4.5倍，菜花形是其8倍。另有研究显示，在房颤患者中，与所有其他左心耳类型(所谓的“非鸡翅”)相比，鸡翅形与更高的左心耳排空流速和较低左心耳SEC患病率相关[10]。

除此之外，Wang等[11]对472例非瓣膜性房颤患者行TEE检查，观察左心耳叶数对SEC的影响，发现左心耳叶数的分布在1～4叶，最常见的左心耳为单叶，其次为双叶型和多叶型，显示左心耳SEC患者的左心耳叶平均数为1.67±0.77，而非左心耳SEC患者的左心耳叶平均数为1.25±0.50，在亚组分析中，男性和女性的左心耳SEC发病率均从单叶增加到双叶，并进一步增加到多叶，证明左心耳叶数与SEC的存在显著且独立地相关。

3.2 心脏结构及功能与左心耳SEC

有研究表明，左房和左心耳功能的下降是非瓣膜性房颤患者左心耳SEC和血栓形成的最主要因素，左心耳排空血流速度(left atrial appendage emptying velocity，LAAV)<31.2 cm/s，整体左房长轴应变(global left atrial longitudinal strain，GLALS)<12.2%，是左室射血分数正常的非瓣膜性房颤患者左心耳SEC的独立危险因素，且LAAV和GLALS不受抗凝治疗的影响，更能客观地反映左房功能情况[12]。左房扩大导致左房血流动力学改变，包括形成湍流和血流速度降低，促进血液淤滞和内皮损伤，进而促进血栓形成。Lowe等[13]发现，在340例房颤患者中，有47例患者在经心脏复律或肺静脉隔离前接受TEE时存在左心耳严重SEC，他们发现，左心耳严重SEC与左房增大，左心耳血流速度降低和左室射血分数降低有关，并且左心耳严重SEC是心源性脑卒中事件和全因死亡率的独立预测因子。也有研究提出二尖瓣反流阻止了SEC和左心耳腔内血栓的形成[14]，因为进入左心耳腔的湍流会使剪切应力增加，从而防止红细胞聚集。实际上，观察到非瓣膜性房颤患者中，二尖瓣反流明显的患者左心耳腔中的背向散射积分值更低。最近有更多的证据表明二尖瓣成形术后会出现血栓或SEC，这可能会促使心脏病专家在手术过程中和术后制定适当的抗凝治疗方案[15]。

4 左心耳SEC形成的危险因素

4.1 心血管疾病危险因素与左心耳SEC

在许多情况下，随着CHADS2/CHA2DS2-VASc评分的增高，左心耳SEC的患病率随之增加[16]。可能由于评分增高通常伴有易发生血栓的情况，例如左房容积增加和左室收缩功能受损，最近研究表明，除了评分内的相关因素，肾功能不全和肺动脉压升高也影响着左心耳SEC的形成。在一些存在左心耳SEC的患者中，肺动脉压升高与左心耳血流速度降低相关，左心耳血流速度随着心脏负荷状况的增加而降低。因此，在一些患者中，降低左室充盈压治疗将是降低栓塞事件风险的紧迫任务之一[17-19]。除此之外，高血糖在SEC的发生中起着重要作用，其中糖化血红蛋白(HbA1c)与SEC密切相关。Kuang等[20]的研究调查了中国南方1 158例非瓣膜性房颤患者的HbA1c与左房血栓或SEC风险的关系，发现左房血栓或SEC组的HbA1c水平显著升高，HbA1c≥6.1%是房颤患者左房血栓或SEC的独立危险因素，控制血糖代谢可能在降低左房血栓或SEC风险方面发挥重要作用。另有研究显示，左心耳SEC患者的平均血尿酸水平和高尿酸血症比例明显高于正常对照组，高尿酸血症可独立预测房颤患者的左心耳血液淤积风险，特别是在CHA2DS2-VASc评分<2分的患者中[21]。

4.2 生物学标志物与左心耳SEC

Black[22]报道说，SEC的形成需要红细胞和纤维蛋白原，SEC的强度与纤维蛋白原浓度和血细胞比容呈正相关，与剪切速率呈负相关。研究表明全血黏度和纤维蛋白原的增加，似乎是由于纤维蛋白原激活引起的红细胞聚集性增加导致[23]。SEC患者左房中血小板活化，房颤患者的凝血系统活化，并且SEC与多种生物标志物激活有关，如血沉、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和凝血酶原片段1+2等[24]。同时，肾功能受损患者血液呈现高凝状态，多种内皮相关因子(例如纤溶酶原激活物抑制剂1和血管性血友病因子)水平升高，多种凝血因子和炎症因子活性异常。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活可导致心血管系统多种结构功能的改变，包括心肌纤维化、左心房扩大和左心室肥大，这也增加了左心耳SEC的风险[25]。最近的一项荟萃分析表明，D-二聚体测量可用于鉴定左房血栓和SEC，在接受肺静脉隔离的房颤患者中，左房D-二聚体水平升高的发生率高于全身循环，在左房较大的患者中，这种趋势更为明显[26-27]。另有研究表明，CHADS2/CHA2DS2-VASc评分中的主要危险因素(高血压、糖尿病和心力衰竭等)涉及炎症状态的某种性质。在体循环和左房中可能存在各种炎症细胞因子(白介素-6、转化生长因子-α和C反应蛋白等)作为异常血液成分存在[28]。SEC不仅提示高凝状态，还提示炎症状态。房颤患者各种炎症细胞因子水平升高，例如，在非瓣膜性房颤患者中，发现C反应蛋白水平与CHADS2评分直接正相关。证据表明，随着CHADS2评分和C反应蛋白水平升高，左心耳SEC的发生率也增加。另有血清半乳凝素3是一种反映促炎状态的生物标志物，在持续性房颤中，血清半乳凝素3水平与TEE检测到的SEC存在相关，血清半乳凝素3≥0.69 ng/mL可预测SEC的存在[29]。

5 左心耳SEC的量化分层评价

过去对SEC的判定多由观察者肉眼直接观察，因此可能存在一定偏差，同时难以对左心耳SEC进行量化，影响其对脑卒中的预测价值，限制了其在临床中的作用。准确评估左心耳SEC对高风险血栓事件需抗凝治疗的患者是十分有意义的，可根据左心耳SEC的严重程度为患者制定个体化手术方案及抗凝策略，能进一步提高左心耳SEC在房颤患者脑卒中预防和治疗方面的价值。

左心耳SEC的严重程度已从定性和定量两方面进行了评估，大多数研究者使用Fatkin等提出的半定量方法，研究表明可在此种方式下将SEC进行分级评价，普遍根据回声的强度和分布范围进行分级[2]。Klein等[30]开发了一种使用集成反向散射定量SEC的精密方法，发现SEC的背向散射积分强度与定性测度之间具有良好的相关性。但使用定性或定量方法评估SEC时，应注意进行最佳分析，以最大程度地减少超声系统控制(如增益设置)的影响。

彩色编码技术是一种通过数字剪影将超声的尾影去除而增强对比超声显像强度的新技术，有研究表明，它能通过将超声的对比增强显影的视频强度值进行定量，可实现SEC的量化，为SEC的分级提供客观依据，并采用SEC的定量及分级预测房颤患者并发脑卒中，0～4级SEC的脑卒中发病率分别为3.3%、7.9%、18.2%、27.3%和45.5%，随着SEC级别的升高，脑卒中的发病率也随之上升，且不同SEC级别与心源性脑卒中的发病具有明显的正相关关系，SEC对心源性脑卒中的预测主要是通过2～4级SEC实现的，可进一步指导房颤患者的卒中预防工作[31]。同时近期研究表明[32]，在使用TEE检测左心耳SEC时，使用超声增强剂可突出各级SEC以及血栓不同的特性，提高鉴别能力，有助于其分级，可能影响临床决策。

6 存在问题及展望

房颤患者左心耳SEC形成与左心耳结构及LAAV和GLALS等功能参数相关性较强，主要是通过TEE检测，属于半侵入式检查，一部分患者的依从性较差，且部分超声心动图参数在评估及预测血栓形成及心源性卒中方面仍有一定的局限性，目前临床常用的CHADS2/CHA2DS2-VASc评分系统存在指标过于简单等缺点。因此，将临床的评分系统与超声参数结合可能会提高房颤患者左心耳SEC及左心耳血栓形成和脑卒中等事件发生的预测及评估水平。且现今左心耳SEC对房颤患者脑卒中的相关研究多为回顾性分析，尚缺乏大型前瞻性研究观察左心耳SEC的形成危险因素、与房颤患者脑卒中风险的相关评价、不同解剖、血流动力学及各种生物变化等参数是否可减少左心耳SEC及脑卒中的风险，不同房颤类型及房颤持续时间对左心耳SEC程度的影响也有待今后的进一步研究。