托伐普坦在心力衰竭容量超负荷中的应用进展

陈少萍

海军军医大学第一附属医院心血管内科，上海 200433

容量超负荷是急慢性心力衰竭(心衰)发生发展的重要病理生理过程，由此引起的液体潴留和淤血症状是心衰患者住院的主要原因[1-2]。心衰时，因心肌功能受损，有效循环血容量下降，导致肾小球滤过率降低，肾小管上皮细胞钠通道、水孔通道蛋白表达增加，肾脏潴留的水钠积聚于组织间隙，随着组织间液增加，液体向血管内转移，引起血浆容量增加。在心衰发生过程中，神经内分泌系统激活促进了水钠潴留，包括交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)、内皮素及精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)系统。利钠肽系统(natriuretic peptide system，NPs)是拮抗水钠潴留的有益激素，但是在心衰时出现绝对或相对分泌不足，引起神经内分泌失衡[3]。因此，容量超负荷的管理，必须从缓解淤血和神经内分泌治疗两方面着手。

尽管神经激素治疗降低了HFrEF患者死亡率[4]，但是缺乏临床试验来证实以容量干预为导向的药物治疗在急性失代偿心衰或淤血症状加重的慢性心衰患者中的获益。襻利尿剂是缓解淤血的治疗基石，可减少循环血容量从而减轻充血，但降低了血浆渗透压，可能会阻碍液体从组织向血管转移，进而导致神经激素激活，并可能使肾功能恶化，有必要重新聚焦于寻找更好的方法以达到更有效的利尿。近年来，新型的排水利尿剂——托伐普坦在各种病因导致的失代偿心衰容量超负荷治疗中积累了一定的临床证据，在传统治疗(包括襻利尿剂)基础上加上托伐普坦，可增加尿量，改善充血症状，不影响神经激素和肾功能，有望成为减少心衰再入院和死亡率的潜在治疗靶点[5]。

1 心衰容量超负荷与精氨酸加压素

加压素由下丘脑合成并储存在垂体后叶。在生理条件下，随着渗透压浓度的增加或血浆容量的减少而释放，其作用由V1a、V1b和V2受体介导，主要维持水分和血压的稳态。心衰时，精氨酸加压素水平普遍升高。在心衰时，SNS和RAAS在渗透压没有增加的情况下触发加压素的释放。反之，通过V1a受体刺激血管收缩，并通过V2受体(部分也是V1a受体)增加水潴留和尿液浓度；还可能通过V1b受体介导醛固酮的释放。总体结果是增加血管阻力和前后负荷，降低心肌收缩力和血流灌注，诱导心室肥大、重塑和水潴留。此外，因肾脏对水的重新吸收造成血浆渗透压下降，进而可能发生低钠血症，预示心衰的预后不良[6-7]。

心衰时低钠血症的发生有2种情况：容量超负荷引起的高血容量低钠血症和过度利尿引起的低血容量性低钠血症。第1种情况是多因素导致的，主要是由于在低心排血量继发无效肾灌注的情况下，AVP持续释放所致。液体限制和襻利尿剂是心衰患者高血容量/稀释性低钠血症的主要治疗方法，AVP拮抗剂和高渗盐水是这种情况的潜在治疗选择。第2种情况的低钠血症，补充生理盐水形式的钠后即可挽救生命[8]。

有效阻断AVP对V2受体的作用已成为容量超负荷情况下的潜在治疗选择，尤其是在低钠血症情况下。目前已经上市的血管加压素V2受体拮抗剂有2个：非选择性考尼伐坦(conivaptan)[9]和选择性托伐普坦(tolvaptan)。托伐普坦对V2受体的拮抗效力为考尼伐坦的5倍，安全性也比较好，该药自2009年起在美国使用，批准的适应证是高血容量和正常血容量的低钠血症[10]。2010年日本批准托伐普坦的适应证是对传统利尿剂抵抗的心衰容量超负荷，无论是否伴低钠血症[11]。2011年中国SFDA批准托伐普坦国内上市，2014版中国心衰指南首次推荐，2018中国心衰指南[12]延续2014版推荐，且将推荐级别从Ⅱb提升到Ⅱa，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。

托伐普坦是一种非肽类的AVP V2R拮抗剂。其选择性地与位于肾脏集合管血管面的AVP V2R结合，导致水通道蛋白2(AQP-2)从集合管顶端膜脱落，阻止肾脏对水的重吸收，增加尿液中游离水排出量，减少水潴留，降低容量负荷；抑制cAMP生成和积聚，升高血浆中钠离子浓度；增加游离水排出量，减少血管内容量和压力，提高血浆胶体渗透压并降低毛细血管内静水压，促使组织间液向血管内转移，消除组织器官水肿。与襻利尿剂不同，托伐普坦对血压无明显影响，不激活SNS、RAAS，不影响电解质排出，对肾功能影响小，特别适用于合并低钠血症的水肿治疗[13]。国内外多项大型临床研究均显示托伐普坦在心衰容量管理中的独特作用。托伐普坦这一新型利尿剂的问世，为心衰神经内分泌拮抗提供了新的靶点。

2 托伐普坦在急性心衰容量超负荷治疗中的使用

急性心衰包括急性失代偿心衰(acute decompensation heart failure, ADHF)通常因充血和液体潴留的症状和体征突然发作和恶化，需要紧急住院和治疗。紧急治疗的主要目的是管理容量超负荷和血流动力学损害。ADHF与首次发作的急性左心衰有所不同，ADHF一般不会出现肺水肿和心源性休克，血液动力学相对稳定，管理的重点是治疗容量超负荷。襻利尿剂是缓解淤血的治疗基石，但与其他心衰疗法相比，指导利尿剂使用的可靠临床试验证据很少。托伐普坦作为一种新型的精氨酸加压素V2R拮抗剂，以神经激素调节为指导的利尿治疗对某些特定情况的心衰患者淤血症状和临床结局具有改善作用。

2003年至2017年发表的14个评价托伐普坦急性效应的RCT研究[11]表明，给药时间、给药剂量、与其他利尿剂的联合等可能是托伐普坦治疗急性心衰成功的关键。如果使用得当，托伐普坦是治疗急性心衰的有力工具。

EVEREST临床研究[14]是其中规模最大的一项，入选了2项相同的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，共4 133例急性心衰住院患者(试验A 2 048例, 试验B 2 085例)。在入院48 h内，患者被随机分配至托伐普坦组(30 mg/d,n=2 072)或安慰剂组(n=2 061)，连续治疗7 d。结果显示，接受托伐普坦治疗的患者在第1天的平均体质量减轻更大(P<0.001)，第7天或出院前体质量减轻亦显著(P<0.001)。接受托伐普坦治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者在第1天呼吸困难有所改善(P<0.001)。试验B中使用托伐普坦后，第7天的水肿或出院情况显著改善(P=0.02)，但在试验A中未达到显著水平(P=0.07)。两组之间严重不良事件发生率相似，无过度肾功能衰竭或低血压。日本进行的一项Ⅲ期临床研究(QUEST)[15]纳入110例常规利尿剂治疗后仍有淤血症状和体征的心衰患者，随机分为托伐普坦组和安慰剂组,连续治疗7 d。托伐普坦组治疗后体质量减轻，与安慰剂组相比差异有统计学意义(P<0.000 1)，容量超负荷引起的淤血症状改善，其中颈静脉怒张和肝肿大改善差异具有统计学意义。一项多中心、开放标签、随机对照试验[16]，入选了217例AHF合并肾功能不全患者，按托伐普坦治疗(15 mg/d，n=108)或常规治疗(n=109)1∶1的比例入组，连续治疗2 d，发现48 h内托伐普坦组利尿效果优于常规治疗组(P<0.001)，呼吸困难缓解率在12 h、24 h、48 h明显高于对照组。托伐普坦组肾功能恶化率与常规治疗组相比相似(24.1%vs27.8%,P=0.642)。TACTICS-HF试验[17]和SECRET研究[18]是2项急性心衰短期治疗研究。TACTICS-HF研究入选了急性心衰发作伴有低钠血症(Na+≤140 mmol/L)患者，入院24 h内随机分为托伐普坦组(n=129)和安慰剂组(n=128)，2组均给予固定剂量的呋塞米，治疗组在入组后0 h、24 h、48 h口服托伐普坦30 mg，结果24 h内可更大程度地减少体质量和体液，但是8 h和24 h呼吸困难缓解人数没有达到预设的目标，直至48 h呼吸困难改善达到显著差别。SECRET研究入选了250例急性失代偿心衰患者，评估患者存在襻利尿剂抵抗(静脉推注≥40 mg呋塞米后尿量≤125 mL/h)且伴有低钠血症，给药方法是托伐普坦30 mg/d，连续7 d治疗，自我评估呼吸困难改善情况。结果第1天托伐普坦组体质量明显减轻，但呼吸困难缓解与安慰剂组无差别，第3天托伐普坦组呼吸困难减轻较安慰剂组明显。这2项研究中患者均以30 mg/d的剂量服用托伐普坦，未观察到短期内托伐普坦在保护肾功能方面优于安慰剂组。

Kinugawa等[19]对上述14个RCT研究进行了荟萃分析指出，当托伐普坦大剂量使用时(>15 mg/d)尿量增加、体质量减轻、血钠水平增加优于低剂量组，但是低剂量(≤15 mg/d)组肾功能恶化率低于高剂量组，在保存肾功能方面推荐托伐普坦7.5～15 mg/d给药，因为每天服用30 mg托伐普坦，保护肾功能的优势将消失。

Oguri等[20]的小样本研究进一步证实了托伐普坦低剂量是优选的初始治疗方案。将31例ADHF住院患者随机给予托伐普坦7.5 mg,1次/d(n=15)或3.75 mg，2次/d(n=16)治疗，随机分组前，2组均接受呋塞米≥40 mg/d治疗，连续治疗7 d。2组间体质量、血清钠和肌酐水平、收缩压、每日尿量和充血评分的时程变化相似。每日2次3.75 mg给药组第2天到第7天的充血评分较第1天显著降低(P<0.05)。研究结果表明，入院后12 h内早期服用托伐普坦，1 d之后充血症状明显改善，急性心衰患者每日1次7.5 mg或每日2次3.75 mg是优选的治疗方案。

3 托伐普坦治疗对心衰患者长期预后的影响

EVEREST结局研究[21]是在短期研究基础上，患者继续口服托伐普坦30 mg/d至少60 d，在平均9.9个月中位随访时间内观察主要终点和次要终点的变化。结果显示，全因死亡和心血管死亡、心衰住院以及心衰恶化等终点事件与安慰剂组相比没有差异，但是在低钠亚(<130 mEq/L)组ITT分析显示，托伐普坦组患者的长期生存率改善。

Mentor研究[22]是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，观察托伐普坦长期给药对左心室射血分数(LVEF)下降(<30%)心衰患者心室重构影响的研究，所有入选的心衰患者接受标准抗心衰药物治疗至少3个月，且剂量稳定2周才能入组，托伐普坦组(n=120)30 mg/d长期服用1年，结果托伐普坦组左室舒张末容积(LVEDV)指数、LVESV指数自基线水平分别下降了(1.8±10.7)mL/m2、(3.3±12.6)mL/m2，LVEF上升了(1.32±4.1)%，与安慰剂组相比差异无统计学意义，但是心衰住院和死亡的复合终点明显减少(P<0.03)。

SMILE研究[23]是托伐普坦上市后的监测研究。2011年至2015年间，43.6%连续接受托伐普坦治疗的患者服用托伐普坦超过2周。在收集完整资料的1 883例患者中，80岁以上患者占48.6%，与80岁以下的患者相比，两组有效性方面相似，充血症状治疗2周显著改善；安全性方面，大于80岁组口渴发生率低于80岁以下组，高钠血症发生率2组相似。此研究发现，较高起始剂量的托伐普坦与老年人群中出现高钠血症相关，因此，使用较低的剂量托伐普坦更佳。

Matsumoto等[24]回顾性分析105例住院期间首次接受托伐普坦(TLV)治疗的ADHF患者出院后心脏事件发生率，主要终点是心脏死亡率，次要终点包括全因死亡率或因ADHF恶化而再次住院的综合指标。根据门诊TLV的使用及剂量分为3组：非TLV组(出院后未接受TLV治疗，n=36)、TLV低剂量组(3.75 mg/d，n=27)和TLV高剂量(7.5 mg/d或15 mg/d，n=42)。结果显示高剂量TLV组的生存率低于非TLV组，而低剂量TLV组的生存率最高(P=0.000 1)。对预测心脏病死率的临床特征进行多变量Cox回归分析发现，校正预测协变量后，低剂量TLV(HR=0.16，95%CI 0.01～0.93，P=0.040)和高剂量TLV(HR 2.43，95%CI 1.06～6.26，P=0.035)是显著的预测因子。

EVEREST研究[14,21]发现，治疗组中血浆AVP水平升高与死亡率相关。有学者认为作为对选择性V2阻断的反应，血浆AVP确实由于渗透压的增加而增加，这可能导致不必要的V1a效应，推测这一效应抵消了长期V2拮抗作用的潜在益处。如果可能的话，将它们一起阻断是有意义的，这将是对AVP效应的“全面”阻断。一项联合V1a和V2拮抗剂治疗急性心衰的临床试验[25]结果与单纯V2拮抗剂相似，联合AVP拮抗是否必要，还需要更多的研究证实。Matsumoto等[24]的回顾分析似乎提示低剂量托伐普坦组长期使用生存率更高，低剂量保证了选择性V2阻断同时，不引起不必要V1a效应。

4 托伐普坦对肾功能的影响

与传统排钠利尿剂相比，托伐普坦不激活RAAS，因而用于心肾综合征(cardiorenal syndrome, CRS)的患者，可使心衰症状好转且不影响肾功能。Hiromi等[26]对122例急性心衰发作的患者进行回顾性评价发现，呋塞米基础上联合托伐普坦治疗肾功能恶化发生率较单纯呋塞米组低(8.5%vs24%,P=0.03)，亚组分析发现在左室功能不全和肾功能受损的患者获益更明显。Tominaga等[27]观察到在慢性肾脏病(3b-5)心衰患者，托伐普坦联合呋塞米治疗较呋塞米剂量加倍，能取得更大的利尿效果，故肾功能减退时仍可使用小剂量普坦类药物，但是血肌酐浓度>221 μmol/L时，普坦类的药效将变弱；另外，在肾小球滤过率(GFR)小于20 mL/min的慢性肾衰患者中，由于肾功能明显减退，普坦类药物不出现水利尿作用，不建议使用。

综上所述，慢性神经激素药物治疗改善了心衰患者的发病率和临床结局，但是传统的襻利尿剂在住院患者的应用还没有超出容量管理及改善急性心衰体征和症状外的作用。而新型排水利尿剂即AVP拮抗剂是神经内分泌拮抗的另一个靶点药物，在已经公布的Mentor研究[22]中，长期应用托伐普坦减少了患者心衰再入院和死亡的复合终点，在EVEREST研究[14,21]和ACTIV研究[17]的事后分析中发现，其可显著降低高危低钠亚组的死亡率，改善长期生存率。总之，急慢性心衰的容量管理是一项十分艰巨的挑战，尽管理论上和部分临床试验显示出托伐普坦治疗的益处，但其作用有限，鉴于其高成本和不适用于严重肝肾衰竭患者，临床谨慎推荐用于合并低钠血症的急性失代偿心衰的容量管理。未来期待更多的临床研究，以确定哪些HF人群最可能从托伐普坦治疗中获益。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。