骨巨细胞瘤的地舒单抗药物治疗

牛晓辉

作者单位：100035北京积水潭医院骨肿瘤科

骨巨细胞瘤 (giant cell tumor of bone，GCTB) 是一种交界性的原发骨肿瘤，在临床上，具有局部侵袭性，可出现局部复发和远处转移[1-2]。GCTB的发病率在不同国家和地区并不相同，在欧美，GCTB的发病率为每年 1.03～1.17/ 百万人[3]，我国的发病率明显高于欧美人群，约为 1.49～2.57/ 百万人[4]。GCTB可发生于任何年龄，但常见于 20～40岁。GCTB最常见的发病部位是肢体[5]，主要累及长骨骨端，其中以股骨远端、胫骨近端、股骨近端、肱骨近端最为常见，骨盆和脊柱也常受累，在脊柱，最常见的是骶骨，然后是腰椎、胸椎和颈椎[6-7]。

2020年 5月，国家药品监督管理局批准地舒单抗用于，不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年 GCTB患者的治疗，自此以后，GCTB的诊治策略已经有了很大的改变。

一、GCTB的分期问题

GCTB目前并没有公认的类似于 AJCC骨肉瘤和软组织肉瘤的分期系统，经典的文献有两种分期/ 分级系统可以应用，Enneking分期系统和 Campanacci GCTB影像分级系统[6,8]。由于药物治疗，特别是地舒单抗药物在 GCTB综合治疗中的地位显现，目前临床上更倾向于采用可切除/ 不可切除来对不同的 GCTB进行分类[9-10]，进而采取合适的治疗策略并进行评估。

“手术困难”是指可以通过外科手术将肿瘤彻底切除，但彻底切除可能造成严重的功能障碍或并发症，其中包括：(1) 肿瘤侵犯关节或与关节软骨毗邻者；(2) 没有条件进行刮除，需要切除并行人工假体置换者；(3) 肿瘤位于骶骨、骨盆或者脊柱者；(4) 手术可能导致肢体坏死、截肢。

“不可切除”(狭义) 是指无法通过外科手术将肿瘤彻底切除，其原因可能包括：(1) 肿瘤巨大、位置深在、解剖复杂，肿瘤侵犯重要结构，如重要主干血管、脊髓或马尾神经、内脏等，如果切除，势必造成死亡；(2) 远处广泛转移，无法彻底切除所有病灶；(3) 原发病变广泛或复发后肿瘤，即使考虑局部截肢，术前也难以从临床和影像上辨别侵及范围；(4) 患者不接受或者不愿意进行手术治疗。

“手术困难”和“不可切除”都定义为“不可切除”(unresectable) (广义)，其它不符合“手术困难”和“不可切除”的情况属于“可切除”(resectable)。理解可切除和不可切除，对理解 GCTB的药物治疗和外科治疗非常重要。

二、地舒单抗前时代 GCTB的治疗现状

手术治疗是 GCTB的主要治疗手段，但术后可出现局部复发，文献报道的局部复发率不一，可低至8.6%，也可以高达 88.9%，但大多数复发率在 10%～40%[6-7,11-12]。一般认为肿瘤去除不彻底是局部复发的主要原因。

GCTB还可发生肺转移，其发生率为 3%～4%[2,5-6,13]，一般认为远处转移与局部复发存在相关关系。GCTB也可表现为不同部位多病灶特点，即多中心 GCTB，包括同时性和异时性，其发生率大约是 0.5%[5,14]。GCTB还可出现继发恶变，发生率为 1%～4%[9,15]。GCTB发生良性肺转移的 5年总生存率约为 94.4%[13]；发生恶变的 5年生存率约为 50%[16-17]。而发生于骨盆、骶骨及脊柱的 GCTB也可能因为无法手术而导致肿瘤持续进展，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命。因此 GCTB尽管属于交界性的原发骨肿瘤，其诊治存在困难和挑战。

三、地舒单抗治疗 GCTB的作用机制

GCTB的确切发病机制并不清楚[11-12,18]。GCTB影像学表现为溶骨，研究认为[9]，GCTB的溶骨过程是依赖NF-κB受体活化因子配体 (receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL) 和 RANK的结合完成的。GCTB在病理形态上主要有两种细胞：单核细胞和破骨细胞样多核巨细胞。其中，单核细胞又分两类，一类是梭形基质细胞，另一类是单核巨噬细胞样细胞。梭形基质细胞是 GCTB的肿瘤细胞，具有增殖潜能。单核巨噬细胞样细胞是破骨细胞样细胞的前体，它们聚集融合而成为破骨细胞样多核巨细胞。破骨细胞样巨细胞表达 RANK，而梭形基质细胞表达 RANKL，RANKL与 RANK结合，从而激活 RANK-RANKL通路，产生溶骨过程。

RANKL作为破骨细胞功能通路激活的关键因子引起了科学家们极大的兴趣，在 RANKL-RANK-OPG通路的研究中，安进公司进行了大量的工作[19-21]，最终安进公司开发了一种全人源化的抗 RANKL单克隆抗体。地舒单抗能竞争性结合基质细胞分泌的 RANKL，从而显著减少或消除破骨细胞样巨细胞的招募，从而阻断破骨细胞样巨细胞的活性，避免溶骨过程的发生，并增加新骨的形成，从而延缓肿瘤进展[9,22]。

四、目前地舒单抗的临床应用状况

地舒单抗在全球大多数国家获批的适应证为不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍 (如血管、神经损伤，严重的功能障碍，甚至死亡) 的成人和骨骼发育成熟 (定义为至少一处成熟长骨且体重 ≥45 kg) 的青少年 GCTB患者。在 GCTB中，地舒单抗获批的药物使用方法为：单次皮下注射剂量 120 mg，建议第 1个月的第 1、8、15天各 120 mg作为负荷剂量，如需要继续使用，之后为每个月 1次。

对于不可切除的 GCTB，推荐地舒单抗药物治疗。对于复发的 GCTB，不管之前是否应用过地舒单抗，都可以再次给予地舒单抗药物治疗，仍需要先给予负荷剂量[9]。

对于不可切除的 GCTB，没有手术机会的，可考虑长期使用地舒单抗治疗，用于控制疾病进展、缓解或消除症状。地舒单抗临床应用的时间还不长，据最早开展的大宗病例 Ⅱ 期临床研究最新报道[9]，267例不可切除 GCTB，中位应用地舒单抗治疗的时间为 44.4 (23.8～69.3) 个月，疾病可以获得良好的控制。但鉴于长期应用地舒单抗治疗可能会出现药物相关不良事件，特别是下颌骨坏死，其发生率随着用药时间延长而增加，目前最高可至 8% (中位药物治疗时间 44个月)。故对于无法手术治疗，确需长期使用地舒单抗药物治疗的，有新的前瞻性研究从第 3年开始，每 3个月给药 1次。对于不可切除 GCTB，在应用地舒单抗治疗后，应定期MDT评估药物治疗效果，如果从不可切除转变为可切除，后续应按可切除病灶处理。应尽量追求手术彻底切除机会，以尽早停药。

对于可切除或者用药后可期待转变为可切除的 GCTB，如果选择地舒单抗，应选择在术前应用，主要用于降低血运，使肿瘤边界变得清晰，进而降低手术难度。应用地舒单抗治疗后，需定期评估药物治疗效果，有可能再次选择的手术方案比应用药物治疗前对患者的功能损害小，即起到降期的作用。一项开放性的 Ⅱ 期临床试验显示[23]，222例原发性或复发的 GCTB患者，最初计划的手术可能造成潜在功能障碍或严重的并发症，经过地舒单抗的治疗，48% 的患者不再需要外科手术，38% 的患者接受了比原计划更小的手术治疗。接受手术治疗的患者 116例，中位随访 13 (8.5～7.9) 个月，局部复发率为 15% (17例)。但是，地舒单抗在降期应用中，需要多长时间等问题尚有待进一步研究明确。对于降期应用地舒单抗的时间，目前还没有共识。迄今最大宗的临床研究报道[9]共 253例患者，中位应用地舒单抗时间为 20.1 (13.4～45.6) 个月。在实际临床工作中，术前应用地舒单抗的时间有 1、3和 6个月不等，都可以获得理想的肿瘤降期效果，该经验可供临床医师参考，但循证医学证据需等待进一步的文献报道。到目前为止，地舒单抗没有术后辅助应用的理论依据和有效临床研究证据。

五、应用地舒单抗治疗需要注意的问题

患者在使用地舒单抗的过程中，进行评效时发现治疗反应差或者肿瘤进展 (PD)、症状加重的 X线或 CT没有出现预期矿化表现，应首先怀疑最初的诊断是否为 GCTB，需排除恶性骨巨细胞或富于巨细胞的骨肉瘤等，应再次会诊病理，必要时再次活检及辅助分子生物学检测。

应用地舒单抗药物治疗应注意监测药物相关不良反应，地舒单抗药物不良反应的发生率与用药时间相关，尤其是下颌骨坏死。所有应用地舒单抗的患者，治疗前和治疗后定期需要口腔科医师对患者进行评估，以便及时发现颌骨坏死；治疗过程中也应补充足够的维生素 D和钙，应注意低钙血症的发生；治疗停止时应注意高钙血症的发生。治疗过程中还应注意隐性股骨骨折的风险，出现髋部、大腿或腹股沟区域疼痛，应注意进行相应影像学检查。地舒单抗应用时间仍较短，长期应用需要注意以下几点：地舒单抗属于靶向药，长期应用有耐药的风险；存在尚未被认知的严重不良反应；少数药物导致肿瘤恶变风险。

六、地舒单抗药物治疗时代的外科治疗

在地舒单抗药物治疗时代，GCTB的外科治疗更加需要重视外科边界的安全性。对于未接受术前药物治疗的患者，多为骨壳完整，关节面未受侵，推荐采取囊内切除边界，但须注意的是，获得此囊内边界需扩大刮除术，需要借助高速磨钻、氩氦刀、苯酚或无水乙醇等物理和化学的方法，在肢体肿瘤原则上皮质骨去除1 mm，松质骨去除 1 cm，使囊内切除达到边缘外科边界[24]。对于部分病例在患者意愿、医师本身因素难以将复发率达到良好控制的前提下，边缘切除边界也可作为治疗选择之一。在临床上发现，GCTB属于中间型肿瘤，即使囊内边界导致局部软组织复发，亦可以通过切除达到治愈，但整块切除重建后的功能丧失则往往伴随终生。对于肢体可切除病灶而无须重建部位如腓骨近端、尺骨远端等非负重区域，常采取整块切除而不影响功能。

术前应用地舒单抗可显著降低术中出血，但是应用时间过长而导致的局部成骨硬化，易增加手术刮除难度。目前对于该药物的应用与局部复发存在争议[25]，有研究发现地舒单抗的应用增加了病灶内刮除术的局部复发率。大多数学者认为是肿瘤基质细胞隐匿于成骨病灶内难以去除，进而增加复发率，因此术前应用时限仍需进一步研究[9,26]。

部分病例因肿瘤较大，骨壳薄弱，侵犯关节面或伴有软组织包块，术前药物治疗后仍有机会行囊内刮除。地舒单抗运用后具有局部成骨作用，此时外科边界参考影像须基于药物治疗前，否则可能使肿瘤基质细胞残留而导致复发率增高。同时，可辅助应用苯酚或无水乙醇等方法灭活可能残存在于硬化骨中的肿瘤基质细胞，降低局部复发率。对于无条件行囊内刮除边界的患者，为减少肿瘤破溃风险，降低复发率，可采取术前应用地舒单抗后再行整块边缘边界切除，但此时边缘边界的参考影像须基于药物治疗后范围，否则容易导致肿瘤残留。对于整块切除后需重建的病例，重建方法大致分为生物重建和非生物重建，生物重建以异体骨为主，而非生物重建多选择肿瘤型人工关节置换，由于 GCTB患者的生存期长，如果选择非生物重建，患者将会面临人工假体翻修的可能[27]。

总之，GCTB与骨原发恶性肿瘤不一样，过去 GCTB一直是由外科大夫进行治疗，但是随着骨靶向药物的出现和广泛应用，治疗的模式已经从单纯依靠外科治疗转向以外科治疗为主、骨靶向药物综合治疗，而肿瘤的“可切除/ 不可切除”是 GCTB药物治疗时代的重要概念，是理解 GCTB治疗策略选择的基础。