炎症因子与肿瘤伴随抑郁的研究进展

覃蕾 游雪梅

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，预计到2040年全球癌症负担将达到2 840万例，较2020年增加47%［1］。恶性肿瘤是巨大的应激事件，因此患者常伴随不同程度的抑郁症状［2］，据统计肿瘤患者抑郁的发生率为1.5%～50.0%［3］，而且伴随抑郁的患者生活质量、治疗依从性及生存结局均较差。目前，《中国肿瘤心理治疗指南》建议将抑郁情绪筛查和干预作为一项推荐措施应用于肿瘤临床［4］。研究者们也开始探索其发病机制，以期开展针对性的治疗措施。当前研究认为，肿瘤患者抑郁的发生不仅与心理压力有关，炎症因子的作用也不容忽视［3］。本文将综述炎症因子在肿瘤伴随抑郁中的作用及可能的作用机制。

1 炎症因子概述

细胞因子是一类广泛而松散的分泌蛋白，其中参与炎症反应的细胞因子称为炎症细胞因子，狭义上简称为炎症因子。主要的炎症因子如白细胞介素（interleukins，IL），趋化因子（chemokines，CKs），干扰素（interferons，IFNs）和肿瘤坏死因子⁃α（tumor necrosis factor alpha，TNF⁃α）等可由免疫细胞或非免疫细胞产生，通过激活各类炎症介质及炎症信号通路，参与免疫炎症反应。炎症因子并不局限于某一特定器官，而是存在于机体任何地方，其作用路径也十分多样，既可以在微环境中直接作用，也可释放到血液中对远处器官发挥激素样作用。

肿瘤伴随抑郁患者常出现免疫功能受损，如T淋巴细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）数量减少与活性降低［5⁃6］。T淋巴细胞和NK细胞具有免疫清除等功能，对维持机体稳态具有重要作用，当其功能受损时，对肿瘤的杀伤能力减弱，从而易导致免疫逃逸、免疫抑制等现象。由免疫功能紊乱造成的炎症因子水平失调，不仅是肿瘤微环境的特征，也是抑郁症患者的特征。肿瘤微环境中肿瘤细胞、基质细胞及肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAMs）和浸润性T细胞可产生促炎细胞因子，这些因子在肿瘤血管生成、转移扩散以及治疗耐药性中发挥重要作用。据报道，1/3的抑郁症患者也伴随炎症反应，重度抑郁症患者外周血清内促炎细胞因子（IL⁃6、IL⁃1β、TNF⁃a）和C⁃反应蛋白呈高水平［7］。因此，肿瘤伴随抑郁的患者常表现出炎症因子水平失调［8］，在临床上应用细胞因子制剂如IL⁃2及IFN⁃α抗肿瘤治疗时，也常观察到患者出现抑郁样行为［9］。现有研究认为，肿瘤相关生物过程诱导的炎症会影响中枢神经系统［10］，如肿瘤刺激下促炎细胞因子的释放可致神经炎症，导致神经可塑性和神经递质代谢失调，从而引起抑郁：肿瘤放化疗和手术治疗的损伤部位能释放和募集炎症细胞因子，引发一连串炎症信号通路，最终促进全身炎症，从而可能导致心理症状。而抑郁症状也能通过炎症途径影响肿瘤进展［11］，如抑郁常伴有促炎因子水平升高，可引起下丘脑⁃垂体⁃肾上腺（the hypothalamic⁃pituitary⁃adrenal axis，HPA）轴过度活跃、皮质醇水平异常增加，皮质醇水平的异常则可能刺激肿瘤细胞生长及存活，导致肿瘤治疗抵抗。此外，糖皮质激素（glucocorticoid，GC）还可能诱导DNA甲基化的表观遗传改变，增加肿瘤免疫逃逸［12］。总之，炎症因子是肿瘤伴随抑郁发生发展的重要影响因素，一方面可促进肿瘤生长、血管生成及转移，另一方面还可影响神经递质的代谢和神经可塑性的改变，引起神经炎症，从而诱发与临床抑郁症症状重叠的疾病行为，致使肿瘤伴随抑郁的患者预后不良。

2 炎症因子在肿瘤伴随抑郁中的作用机制

如前所述，在伴随抑郁的肿瘤患者中往往可观察到炎症因子水平失调，且目前研究也显示各类炎症因子对肿瘤伴随抑郁的发生发展具有重要影响，主要包括IL、TNF⁃α、IFNs和CKs等。

2.1 IL

2.1.1 IL⁃1β IL⁃1是与先天免疫反应联系最紧密的细胞因子，按结构可划分为IL⁃1α和IL⁃1β两种类型，其中起损伤炎症组织并促进肿瘤侵袭作用的主要是IL⁃1β。IL⁃1β能调节并趋化相关免疫细胞如树突状细胞、巨噬细胞、辅助性T细胞2（Th2）等在局部组织中聚集并发挥炎症效应，还能与靶细胞上的受体相结合后激活NF⁃κB、MAPK、IL⁃1信号通路以及STAT3相关信号通路等，促进多种细胞因子表达和释放，从而诱导肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭［13］。抑郁情绪与HPA轴过度活跃及皮质醇水平异常升高有关，而IL⁃1β被证实在应激条件下能直接刺激HPA轴，以及刺激促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及皮质醇分泌［14］。有研究报道，外周或中枢神经系统内注射IL⁃1β能引起大脑的去甲肾上腺素释放，增加脑内色氨酸浓度和5⁃羟色胺（5⁃HT）代谢，而5⁃HT合成减少易诱发抑郁［15］。IL⁃1β还能通过抑制酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）［16］，调节脑源性生长因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）信号和cAMP反应元件结合蛋白，下调神经肽和BDNF水平［17⁃18］，进而调节焦虑/抑郁样行为。

2.1.2 IL⁃2 IL⁃2主要由T淋巴细胞产生，具有激活NK细胞和细胞毒性T细胞功能，还能诱导其他免疫细胞产生IFN、TNF、集落刺激因子等协同增强NK细胞活性而增强肿瘤免疫，已被应用于肾细胞癌、黑色素瘤等治疗［19］。然而，IL⁃2的神经不良反应也不容忽视。研究发现，接受IL⁃2治疗的肾细胞癌或黑色素瘤患者在治疗早期常伴有抑郁症状［20］，表现为睡眠障碍、食欲不振、活动水平下降、对日常活动失去兴趣以及情绪和认知障碍等，且这些不良反应会在治疗停止后的几天内逐渐减轻，这提示IL⁃2对中枢神经系统具有一定作用。此外，中枢神经系统中存在细胞因子受体，IL⁃2可与其受体在中枢神经系统内结合而直接发挥神经免疫调节功能，如刺激HPA轴亢进，调节神经递质传递等，或通过刺激免疫细胞产生其他细胞因子（IL⁃1、IL⁃6、TNF或IFN⁃γ），增加吲哚胺2，3⁃双加氧酶（indoleamine 2，3⁃dioxygenase，IDO）活性，诱导神经毒物喹啉酸合成，从而间接对抑郁样症状的产生发挥作用［21］。

2.1.3 IL⁃6 IL⁃6是一类典型的促炎因子，通过结合其受体IL⁃6R和辅助受体gp130，激活JAK/STAT3促炎信号通路，促进肿瘤发生，这一信号过程被称为反式信号传导，已被证实在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中发挥促癌作用［22］。IL⁃6还与抑制凋亡程序以及释放活性氧类和活性氮类物质有关［23］。研究发现，IL⁃6的反式信号传导及促氧化应激作用与抑郁症状有关［3］，在外周或中枢神经系统内注射LPS诱导的抑郁小鼠中发现脑内IL⁃6水平升高［24］。还有研究［25］使用重组IL⁃6于小鼠侧脑室给药，证实抑郁样行为可由IL⁃6介导。而敲除IL⁃6基因的小鼠在暴露于持续黑暗（一种时间生物学诱导的抑郁状态模式）后却对抑郁样症状的发展产生了抗性［26］。此外，IL⁃6还能跨过血脑屏障（blood⁃brain barrier，BBB）而在脑部扩散，直接控制血清素转运蛋白水平，从而控制血清素再摄取，进而影响5⁃HT神经传递功能，诱发抑郁［27］。脑内IL⁃6水平的升高还与前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）厚度降低相关，而PFC参与机体对应激引起的情绪调节及自主反应功能调节，与其他大脑区域相比，PFC更容易受到炎症刺激的影响而发生情绪调节障碍［28］。此外，IL⁃6还可能增加 IDO活性，合成具有神经毒性的喹啉酸，促使神经变性，诱发抑郁样症状［29］。

2.1.4 IL⁃8 IL⁃8是最早被发现的促炎性趋化细胞因子，又称CXCL8。IL⁃8的生物学效应是通过与两种细胞表面G蛋白偶联受体（CXCR1和CXCR2）结合而介导的，激活蛋白与NF⁃κB活性可影响IL⁃8表达。在肿瘤微环境中，IL⁃8及其受体表达增加，可通过抑制miR⁃199a⁃3p 表达、激活 JAK2/STAT3 信号通路和β⁃catenin及其下游转录因子ZEB1促进肿瘤上皮-间充质转化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT），还能通过上调血管生成因子促进肿瘤血管生成，同时激活多种信号通路促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）如 MMP⁃2、MMP⁃9 的表达，破坏细胞外基质，进而促进肿瘤细胞侵袭和迁移［30］。也有研究报道，血清IL⁃8水平与接受化疗的结直肠癌患者心理困扰程度呈正相关，IL⁃8既是疾病进展的预测因素，也可用于识别与肿瘤疾病相关的心理困扰［31］。此外，外周血IL⁃8水平升高与糖皮质激素抵抗相关，可以负反馈调节HPA轴功能，降低5⁃HT等神经递质的生物利用度［32］。中枢神经系统内胶质细胞释放的IL⁃8可减少大脑中的钙电流，从而调节突触活动，影响神经发生和突触可塑性［33］。IL⁃8还能通过介质如一氧化氮或前列腺素影响大脑，促使抑郁症状产生［32］。

2.1.5 IL⁃10 IL⁃10是一组多效性细胞因子，具有免疫抑制和抗血管生成双重作用，一方面可促进肿瘤免疫抑制，上调IL⁃6表达，为肿瘤生长提供合适的微环境：另一方面能下调VEGF、IL⁃1β、TNF⁃a、IL⁃6和MMP⁃9水平，抑制NF⁃κB易位，表现出抗肿瘤活性。在肿瘤伴随抑郁中关于IL⁃10的报道并不一致，如在结直肠癌、乳腺癌等肿瘤中发现抑郁患者血清中IL⁃10水平较无抑郁组低，且IL⁃10水平与抑郁评分呈负相关［34⁃35］。但在肺癌中却得出了相反的结论［36］。一项研究发现T淋巴细胞可通过IL⁃10依赖性途径控制炎症诱导的抑郁症状消退［37］。促炎细胞因子如IFN⁃γ、TNF⁃α和IL⁃1β能增加IDO1的表达，激活犬尿氨酸途径，导致抑郁样行为，而IL⁃10可作为抗炎细胞因子，拮抗促炎细胞因子，诱导PFC中的IDO1表达正常化，进而抑制神经炎症及神经毒素喹啉酸的生成，发挥抗抑郁作用［37］。IL⁃10还能通过作用于胶质细胞，抑制神经炎症和防止多巴胺能神经元缺失，从而发挥保护神经元作用［38］。综上认为，IL⁃10是影响肿瘤伴随抑郁发生发展的重要因素，但在不同肿瘤类型中的作用表现出差异性，其作用机制仍需进一步探索。

2.2 TNF⁃α

TNF⁃α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。TNF⁃α与其受体TNFRⅠ及TNFRⅡ结合，通过激活NF⁃κB途径、MAPK途径和凋亡信号通路等多种机制影响肿瘤进展，能促进EMT、提高细胞增殖速率和促使血管加速生成等，在乳腺癌等肿瘤中呈高表达［39］。动物实验证实增加小鼠体内的TNF⁃α浓度可引发抑郁样行为，而抑制TNF⁃α mRNA表达能明显缓解小鼠的抑郁样行为［40］。还有研究报道，外周血中TNF⁃α可通过快速/慢速传递通道等将信号传入大脑而激活HPA轴，进而促进ACTH、CRH和GC释放，最终引起抑郁症状［41］。TNF⁃α基因启动子区的单核苷酸多态性也能通过p38丝裂原活化蛋白激酶激活血清素转运蛋白，从而降低5⁃HT的利用率［42］。此外，TNF⁃α还能直接刺激IDO，导致色氨酸耗竭，从而启动犬尿氨酸途径［43］。综上可见，TNF⁃α可能通过激活HPA轴、神经元血清素转运蛋白和IDO而引发抑郁。

2.3 IFNs

IFNs是多功能细胞因子家族成员之一，也是一类高活性多功能糖蛋白。IFNs通过调控肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤转移及血管新生、激活抗肿瘤免疫反应发挥强大的抗肿瘤作用。FDA已批准Ⅰ型干扰素IFN⁃α用于治疗恶性肿瘤或丙型肝炎，编码IFN⁃α的基因也被插入到病毒载体中，用于开发抗肿瘤基因疗法。然而随着IFNs的应用，研究发现在接受IFN⁃α治疗的丙型肝炎或恶性黑色素瘤患者中常伴有精神方面的副作用［44⁃45］。接受IFN⁃α治疗的恶性黑色素瘤患者中，高达80%的患者出现轻度至中度抑郁症状［45］。IFN⁃α也可作为一种神经调质，影响色氨酸代谢。有研究报道，接受IFN⁃α治疗的恶性黑色素瘤患者体内新碟呤浓度升高更显著，色氨酸浓度降低时间持续更长，而色氨酸水平降低与抑郁症状发生有关［46］。IFN⁃α还能提高单胺氧化酶⁃B活性，使脑突出间隙5⁃HT耗竭而引发抑郁［47］。还有研究报道，一些细胞因子如IL⁃6、IL⁃8和IL⁃10等分泌增加可能是由IFN⁃α治疗引起的，这些细胞因子可抑制皮质醇对HPA轴的负反馈功能，进一步增强HPA轴活性，还能激活中枢内血管内皮细胞中的环氧合酶2，使前列腺素表达增加，加剧脑内的神经元损伤和炎症反应，从而诱发抑郁［48］。

2.4 CKs

趋化因子家族通过作用于跨G蛋白偶联受体介导CKs活性，在直接趋化诱导、白细胞和巨噬细胞迁移以及炎症反应传播中发挥作用。CKs有CXC、CC、CX3C和C共4种亚型，通过与其同源或异源配体结合可直接或间接影响肿瘤免疫，如激活JAK/STAT信号通路直接调控肿瘤细胞增殖与转移，或作用于髓样抑制细胞（myeloid⁃derived suppressor cells，MDSCs）、调节性T细胞和Th22细胞间接影响肿瘤的生物表型［49］。单核趋化蛋白⁃1（MCP⁃1/CCL2）是一类炎性趋化因子，属于CC类趋化因子家族成员。CCL2/CCR2可诱导EMT及MMP2、MMP9表达，从而促进肿瘤细胞侵袭，并通过吸引TAMs促进肿瘤细胞扩散。CCL2募集的TAMs和MDSCs还能触发血管生成并抑制肿瘤免疫［50］。研究显示，CCL2/CCR2轴还参与各种神经生物学过程如神经发生、神经传递、神经炎症、神经变性及神经再生等，且与单胺类神经递质及谷氨酸有密切关系，可能通过促使脑内谷氨酸分泌过多及单胺类递质缺失而诱发抑郁［51］。CXCL12/CXCR4轴因在促进和维持肿瘤干细胞中具有关键作用而成为肿瘤药物靶点［52］。PI3激酶、Ras、SAPK/JNK激酶、磷脂酶C/MAPK、p38 MAPK和AKT等都是CXCL12/CXCR4轴的下游效应子，因此，CXCL12/CXCR4轴具有广泛的途径促进肿瘤细胞生长、播散和迁移［53］。研究还发现，超过70%的5⁃HT神经元与CXCL12/CXCR4轴共定位，CXCL12可通过谷氨酸能突触输入，间接使5⁃HT神经元去极化，引发与炎症相关的情绪障碍［54］。在肝癌研究中发现，抑郁能介导CXCR4高表达及CXCL12低表达，同时调控肿瘤浸润淋巴细胞表型，抑制肝癌患者免疫功能，从而影响预后［55］。MIRANDA等［56］研究也发现CX3C亚家族的一种独特趋化因子Fractalkine可能是结直肠癌患者抑郁和焦虑相关标志物，但该研究样本量较少，研究结果仍需证实。

2.5 其他炎症因子

除以上炎症因子外，目前还发现转化生长因子⁃β（transforming growth factor⁃β，TGF⁃β）、胰岛素样生长因子⁃1（insulin⁃like growth factor⁃1，IGF⁃1）、血管黏附分子⁃1（vascular cell adhesion molecule⁃1，VCAM⁃1）等也与肿瘤伴随抑郁有一定相关性。如有研究报道TGF⁃β水平降低与抑郁程度增加相关［57］，在晚期肿瘤中TGF⁃β的激活可以促进肿瘤发生、转移并产生化学抗性［58］。IGF⁃1可能是肿瘤与抑郁的中介，研究发现抑郁可上调IGF⁃1表达水平，从而增加肿瘤进展与复发风险［5］。而由成纤维细胞分泌的VCAM⁃1也被发现能促进肺癌生长及侵袭［59］。同时VCAM⁃1也是抑郁症的部分介质，在老年抑郁症患者中VCAM⁃1表现出较高水平［60］。但是，目前尚没有充分证据证实以上炎症因子与肿瘤伴随抑郁的关系及其作用途径，值得进一步研究探索。

3 小结

炎症因子的产生与作用途径非常广泛，目前研究显示炎症因子是影响肿瘤伴随抑郁发生发展的影响因素之一，并探讨了可能的发病机制，总体认为炎症因子一方面通过调节肿瘤免疫，影响肿瘤细胞生长、增殖及转移，促进肿瘤进展；另一方面能在大脑内触发神经炎症，调节与情绪相关的区域，影响神经递质代谢与神经可塑性等，从而引发抑郁，进而影响肿瘤伴随抑郁发生发展。但是，现有的研究结果主要局限于现象学的关联而非实验性结论，鉴于肿瘤伴随抑郁的发病机制极为复杂，因此今后仍需进一步挖掘，以发现更多的相关因子，同时从临床药理学、神经生物学等角度深入探索肿瘤伴随抑郁确切的作用机制。