肝癌转化治疗的病例选择标准探讨

杨振云 陈敏山

据最新数据统计，原发性肝癌是我国发病率排名第五，死亡率排名第二的恶性肿瘤［1］。根治性手术切除目前依旧是肝癌患者获得长期生存的最重要的治疗手段［2］，然而我国大部分（70%～80%）患者确诊时已为中晚期，不能进行根治性手术治疗［3］。对于这些不可切除的中晚期肝癌患者，往往采取一种或多种其他治疗手段进行转化治疗，由此也引入了转化治疗这一概念。目前转化治疗的定义并不确切，笔者认为转化治疗的定义应包含两个方面：一是使不能治疗的手术患者转化为可手术切除;二是使姑息性治疗的肿瘤转化为可根治性切除。有研究表明，对于不可切除的肝癌患者，经过转化治疗后，二期行手术切除或肝移植，术后5年生存率可由不足20%提高到24.9%～57.0%，与初治即行根治性切除患者的5年生存率（30%～60%）相当［4］。由此可见，通过转化治疗提高中晚期患者的根治性手术切除率，对延长患者生存期具有重要意义。

现今肝癌的诊疗更加重视多学科团队（multidis⁃ciplinary team，MDT）模式［5］，转化治疗手段也更加丰富，但不同转化治疗的转化率却有差异，而对于个体化的病例，如何选择合适的转化治疗手段以提高患者转化率，尚无统一标准。本文将结合本中心的经验，就肝癌转化治疗的病例选择标准进行探讨与分析。

1 肝癌转化治疗的方法种类多样

随着现代医学的进步，肝癌转化治疗的方法也日渐增多，主要包括手术治疗、放射治疗、血管介入治疗、系统药物治疗以及多学科的联合治疗等。

1.1 手术治疗

转化治疗中的手术治疗通常指的是针对肝肿瘤巨大且肝脏体积剩余较小的患者，通过手术方式增大残肝体积。手术方式可以采取联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），该术式适合预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于30%～40%的患者。ALPPS能在短期内提高肝癌转化治疗的转化率，香港大学玛丽医院的一项研究数据表明，ALPPS具有较高的手术切除率，入选的46例患者中仅有1例未行手术切除，且手术患者总体5 年生存率达到46.8%［6］。

1.2 放射治疗

放射治疗也是重要的基础转化手段。放疗有良好的局部控制以及降期作用，主要体现在将不能切除的肝癌变为可切除，以及治疗不能切除且有血管侵犯或肝内多发转移的肝癌［7］。一项回顾性研究报道，98例有门静脉癌栓的肝癌患者经放疗联合肝动脉灌注化疗后，其中26例患者可以手术切除［8］。

1.3 血管介入治疗

血管介入治疗常规包括肝动脉栓塞化疗（transar⁃terial chemoemboliation，TACE）和肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）。TACE是将栓塞剂和化疗药物通过肝动脉注入肿瘤内，通过化疗药物局部杀伤肿瘤细胞以及物理阻塞肿瘤供血血管，降低肿瘤负荷。TACE目前仍然是肝癌介入治疗的主流方法［9⁃11］，且TACE治疗中晚期肝癌的临床数据较多，为初始不可切除的肝癌创造了手术机会。一项纳入831例不能手术切除的肝癌患者且连续接受TACE治疗的回顾性研究显示，其中82例患者接受连续TACE治疗后可行手术切除，手术转化率为9.87%［12］。而相比TACE，HAIC能将导管直接放置在肿瘤供血血管，持续数天给药，能明显增加化疗给药总剂量，延长高浓度化疗药物的作用时间，具有更好的安全性和有效性。一项纳入315例肝癌患者的前瞻性研究表明，对于肿瘤最大径≥7 cm的肝癌患者，HAIC的客观缓解率（objective response rate，ORR）和手术转化率均较TACE高，其中HAIC和TACE 的改良 RECIST（modified RECIST，mRECIST）率分别为48.4%和32.7%，手术转化率分别为23.8%和11.5%［13］。

1.4 系统药物治疗

系统药物治疗往往是指免疫治疗和靶向治疗。系统药物治疗的目的在于缩小肿瘤，创造更多的手术机会。2018年以前，系统药物治疗进展缓慢，对肝癌的转化治疗效果不明显。但近年来随着靶向药物逐渐丰富，免疫治疗的成功，以及靶向联合免疫的协同作用，出现了1+1＞2的显著效果，也带来了ORR的提升。一项在2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布的研究显示，采用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）联合程序性死亡受体⁃1（programmed death receptor⁃1，PD⁃1）单克隆抗体转化治疗60例初始不可切除的晚期肝癌患者，结果11例（18.3%）转化成功［14］。

1.5 多学科联合治疗

多学科联合治疗是多种治疗方式的联合治疗，主要通过不同治疗方式的联合，对肿瘤实现多方位打击，使治疗收益最大化，从而创造更多的手术机会，为患者带来生存时间和生存质量的获益。目前面对个体化的患者，这种多学科联合治疗似乎更加符合时代特色，相关的临床研究也众多。例如，一项前瞻性研究显示，HAIC联合索拉非尼对比单纯索拉非尼治疗初始不可切除的肝癌，其中联合组的手术转化率为12.8%，ORR高达50%，而单纯索拉非尼组的手术转化率仅为0.8%，ORR也仅为3.1%［15］。

2 入选标准不一致导致转化率的差异

不难发现在不同研究中，采用不同或者类似的治疗手段，肝癌患者的转化率会有所差异，这一现象也在笔者总结的部分肝癌转化治疗的临床研究［6，8，13⁃20］（表1）中得以体现。而笔者认为，对个体化患者的选择是造成转化率差异的主要原因。目前在世界范围内，肝癌分期标准较多，有中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），美国癌症联合委员会（American association of cancer，AJCC）肝癌分期，欧洲的巴塞罗纳分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）等，而不同分期各有优劣。不同的临床研究中，也因分期入选标准不一而最终入选了不同的患者，而这些患者之间自身就存在差异，例如在肿瘤是否局限于肝内、肿瘤大小、残肝体积、是否伴有大血管癌栓、是否合并多发转移等方面往往有显著差异。纳入患者间自身存在的差异放大了治疗手段间产生的转化率差异，通俗的说，疾病状态相对较好的患者，经过治疗后更容易转化成功。此外值得注意的是，不同治疗手段之间的差异也不能忽略。

对于不同治疗手段的选择，笔者在此做一简单概述：病灶局限于肝内的患者，通过介入治疗可以达到缩小肿瘤负荷的目的；肿瘤过大的患者，需要增大残肝体积，通过ALPPS，可以实现转化后的手术切除；对于合并大血管癌栓的患者，可通过介入治疗或者联合放疗提高手术转化率；对于合并全身转移的患者，系统药物治疗或许是最佳的选择。具体操作方法和治疗抉择可参考《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》［21］。总而言之，患者入选标准的不一致，治疗手段间的选择差异，最终导致了转化率的差异。

3 转化优选标准的确定与分析

面对不同入选标准下转化率的差异，确定合适的转化入选标准，提高不可切除肝癌患者转化为可切除的转化成功率，姑息性切除患者转化为根治性切除的转化成功率，是亟需解决的问题。中山大学肿瘤防治中心结合自身经验以及前期一些研究结果，总结出肝癌转化治疗优势人群的临床特征，提出肝癌转化治疗优选标准的“中肿标准”（SYSU Criterion）：⑴单发肿瘤，或多发肿瘤但位于肝脏一侧；⑵无门静脉主干或下腔静脉癌栓，无远处转移；⑶美国东部肿瘤协助组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力活动状态（performance status，PS）评分0～1分，肝功能Child⁃Pugh A级。这一优选标准内容简单明了，易于理解，对肿瘤的位置、主要血管侵犯、转移情况以及患者肝脏储备功能及整体状态进行简单分类，有利于临床上快速筛选优势人群。值得注意的是，“中肿标准”筛选出来的优势人群更倾向于局部转化治疗，如TACE、HAIC和放疗。需要指出的是，符合标准的患者经过转化治疗后，并不能全部行根治性手术切除治疗。同样地，不符合标准的患者接受转化治疗后，也有行根治性手术切除的可能。总而言之，在面对个体化的患者，可以在优选标准的大前提下进行更加细致的个体化选择，这有利于转化治疗的成功。

此外，转化治疗后还需要对患者进行治疗后评估，一般按照RECIST/mRECIST进行评估。可切除的标准建议同时满足以下条件：⑴疗效评估为完全缓解（complete response，CR）/部分缓解（partial response，PR）/疾病稳定（stable disease，SD）；⑵手术切除后残留肝脏体积能达到标准肝脏体积的40%，能维持正常生命活动；⑶可达到根治/相对根治性切除；⑷无其他手术禁忌证。值得注意的是，满足以上条件的患者虽然可以行根治性手术切除，但手术风险也在转化治疗后增大。前期的转化治疗往往会对肝脏造成潜在影响，例如系统药物治疗中PD⁃1单克隆抗体可能会导致免疫性肝炎，而免疫性肝炎可能导致手术死亡风险增加；血管介入治疗中的TACE，容易导致肝脏炎症，从而增加术中出血量，加大手术难度，因此在转化治疗后手术切除前进行安全性评估是至关重要的。

4 小结

目前虽然强调肝癌转化治疗后根治性手术切除的重要性，但需要指出的是，转化治疗后的根治性手术切除，并不是抗肿瘤治疗的终点，延长患者的总生存期才是最终目的。而令人遗憾的是，肝癌根治性手术切除后的复发和转移依旧是一个世界性的难题。无论如何，根治性手术切除依旧是治疗肝癌最有效的手段，因此肝癌的转化治疗意义重大。现今肝癌的转化治疗正处于快速发展时期，今后随着更加丰富的转化治疗方法以及更多临床证据的出现，面对个体化病例，如何通过转化优选标准，选择最合适的转化治疗手段将会得到更加确切的答案。