POEMS综合征分子机制及诊治新进展

徐肖飞 黄健*

POEMS 综合征是一种罕见的克隆性浆细胞疾病，包括：多发性周围神经病变、脏器肿大、内分泌病变、M蛋白、皮肤改变［1］。随着对疾病认识的深入，发现这5 个特征并非是确诊所必须，而其他的重要疾病特征也可能未包含在这5 个词中，如：视乳头水肿、血管内皮生长因子（VEGF）水平升高、肢体水肿或浆膜腔积液、红细胞增多或血小板增多等［2］。目前对于POEMS 综合征的发病机制尚未完全了解，一些观点提出可归因于浆细胞增生异常与炎性细胞因子水平的增加［3］。近年来，对于POEMS 综合征的治疗方法尚未统一，但随着检测方法的丰富、小分子药物及靶向药物的面世，可对患者进行风险评估后选择合适的治疗方案。本文将对POEMS 综合征近年来在与发病与疾病进展相关的分子机制及诊治方面取得的进展进行阐述。

1 细胞因子

VEGF 是一种能够影响血管通透性和促进血管生成的因子，在POEMS 综合征患者中发现明显升高，可作为POEMS综合征的独特诊断标准［4］。过高的VEGF 水平可能在POEMS综合征的血管外容量超负荷、骨损伤、乳头水肿、肾小球血管瘤和动脉病变中起致病作用。VEGF 还会导致微血管通透性增加和神经内膜损伤，改变血-神经屏障从而导致继发性缺血性微血管病变和慢性神经纤维轴突损伤［3］。大多数研究将VEGF水平增高主要归因于POEMS综合征中浆细胞增殖异常，因抗浆细胞治疗后VEGF 水平降低。WANG 等［5］发现骨髓浆细胞在mRNA 和蛋白水平上都有明显的VEGF 表达，认为骨髓浆细胞是VEGF 的主要来源。但NAGAO 等［6］研究发现与多发性骨髓瘤（MM）或意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）相比，POEMS 综合征浆细胞中未检测到VEGF 相关基因的突变，血管内皮生长因子A 的表达水平无显著差异。因此，需要进一步研究确定浆细胞是否是VEGF 的主要来源。2016 年国内学者研究发现血清β 胶联降解产物（β-CTX）和VEGF 值之间有相关性（P=0.021），表明β-CTX 也可用于POEMS 综合征的诊断、预后和随访［5］。最新报道发现POEMS综合征患者的血清脂质体与正常人不同，其脂肪酰基和甘油酯下降，治疗后脂肪酰基和甘油酯升高［7］。VEGF 水平升高可能与脂质异常相关，但这需要更进一步的研究来验证。

抗VEGF 单克隆抗体（贝伐珠单抗）治疗效果不佳和抗浆细胞靶向治疗后血管内皮生长因子水平降低等相关的结果也表明，VEGF 可能是疾病产生的下游介质，而不是POEMS综合征病因的起始因子［8］。POEMS 综合征中发现有其他促血管生成和促炎因子的升高，如碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 和白细胞介素-12。虽然这些细胞因子不如VEGF 特异和明显，但其可能与POEMS 综合征的病理生理有关［9］。MICHIZONO 等［10］发现POEMS 综合征患者中基质金属蛋白酶（MMP）和基质金属蛋白酶膜的抑制剂（TIMP）水平明显高于其他神经系统疾病患者和健康者，且VEGF 水平与TIMP-1 水平呈正相关。已发现MMP 参与免疫性脱髓鞘神经病变，提示MMP 水平增高或可能与POEMS 综合征的神经病变有关。有个例报道POEMS 综合征患者转化生长因子-β1（TGF-β1）升高［11］。已有发现TGF-β1 与炎性脱髓鞘神经病变和糖尿病神经病变有关，但目前尚无证据能够证实POEMS 综合征的神经病变与TGF-β1 有关。

2 染色体异常

细胞遗传学和荧光原位杂交（FISH）分析在评估多发性骨髓瘤预后中有重要意义［12］。IgH 基因位点易位，包括t（4；14）和t（14；16），以及17 缺失，在MM 中均提示预后不良。而del（13）对预后有中性影响，t（11；14）似乎具有有利或中性的预后意义。尽管目前尚未在POEMS 综合征中发现具有特异性的染色体异常，但已有部分报道POEMS 综合征中存在一些染色体异常。BRYCE 等［13］通过FISH 分析发现，与MM和淀粉样变性相比，POEMS 综合征t（11；14）和del（17p）发生率较低，而这三种疾病的del（13）发生率相似。KANG等［14］对20 例POEMS 综合征患者骨髓中浆细胞进行细胞遗传学分析发现，65%POEMS 综合征中具有多发性骨髓瘤常见的细胞遗传学异常，14q32（IgH）易位占45%，其中t（4；14）和t（11；14）分别占15%和25%。此外，25%患者存在del（13），20%患者存在1q21 扩增。在POEMS 综合征出现的IgH易位中，t（11；14）是最常见的易位，其突变频率高于MM。值得注意的是，t（11；14）也是MM 中最常见的IgH 突变，尽管仍有争议，通常与良好或标准的预后相关。考虑到t（11；14）在MGUS 和POEMS 综合征中的高频率，这种突变可能以某种方式导致这些疾病的恶性程度较低。在MM 中，t（4；14）通常预示着预后不良，在POEMS 综合征中可能有相似的影响。与MM 相比，较低的获得性1q21 和del（17p）的发生率可能是POEMS 患者生存期更长的原因。研究发现除IgH 易位的患者更易出现乳头水肿，细胞遗传学异常与其余临床特征包括M蛋白类型、骨髓中浆细胞的百分比、VEGF 水平、器官受累和ONLS 评分间无相关性［14］。其也发现三名合并Castleman 病的患者都存在染色体异常，分别为t（4；14）、t（11；14）和del（13q）；具有IgG 型M 蛋白的4 名患者中有3 名（75%）存在IgH 易位［14］。NAGAO 等［6］发现POEMS 综合征患者浆细胞中存在del（13）、add（1q21）和超二倍体等染色体异常，由于这些遗传事件也可以在MGUS 中观察到，提示MGUS 和POEMS综合征浆细胞的克隆发育存在部分重叠。

3 基因突变

POEMS综合征轻链95%为λ型，而单克隆性免疫球蛋白λ 轻链可变区（IGLV）基因重排来源于IGLV1-44 或IGLV1-40 胚系序列［15］。BENDER 等［16］采用高通量测序法发现29个轻链克隆序列中有24 个（83%）来自IGLV1-40 和IGLV1-44 种系基因，以及2 个来自密切相关的IGLV1-36 基因，且均与IGLJ3*02 连接基因相关，证实POEMS 综合征中免疫蛋白轻链区域编码基因存在高度限制。这些限制性的λ 链可能与VEGF 相关蛋白相互作用，参与VEGF 的分泌。LI 等［17］发现IGLV1-44 阳性的患者比IGLV1-40 阳性的患者年龄更大，但IGLV1-40 阳性的患者在周围神经病变、视乳头水肿和多毛症等方面更严重，表明IGLV 基因影响POEMS 综合征的临床特征。因此，未来IGLV 种系的分类可用于制定POEMS 综合征的风险分层治疗策略，即IGLV1-40 阳性的在疾病过程中可能发展为严重神经病变的患者应该接受更积极的治疗，而IGLV1-44 阳性的患者可接受较少的积极治疗，以避免发生与治疗相关的并发症。另外有研究发现大多数POEMS 综合征患者IGLV 基因重排的克隆大小与病程相关，但与POEMS 综合征患者的初始疾病状态没有直接关系［18］。

NAGAO 等［6］研究结果提示，存在7 个复现性基因突变，包括KLHL6、LTB、EHD1、EML4、HEPHL1、HIPK1 和PCDH10，其中KLHL6 是发现突变频率最高的基因（20%，4/20）。KLHL6 主要局限在生发中心的B 细胞中表达，编码kelch 样蛋白6。KLHL6 突变在各种生发中心后B 细胞肿瘤患者中已有报道，如IGHV 突变的慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤、MGUS 和MM［6］。KLHL6 在不到5%的MM 样本中突变，最近被认为是一种新的MM 驱动基因［19］。这些基因突变尚不清楚是否和POEMS 综合征的发病机制有关，需要进一步的研究确定这些突变是伴随突变还是驱动突变。同时尚未在POEMS 综合征中发现MM 常见的驱动基因突变，如NRAS、KRAS、BRAF 和TP53。POEMS 综合征浆细胞与MM 和MGUS的浆细胞表达谱亦大不相同［6］。与MM 相比，POEMS 综合征中与免疫反应或细胞粘附相关的通路中基因表达上调，而在与肿瘤发生相关的通路中基因表达下调；与MGUS 相比，通路的改变无统计学意义，但和POEMS 综合征与MM 比较有相似的趋势，这提示与免疫反应或细胞粘附相关的通路可能与POEMS 综合征的发病机制有关［6］。POEMS 综合征浆细胞中的突变是由活化诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）触发的。

最新报道1 例POEMS 综合征合并Castleman 病的患者，通过全外显子组测序、三维建模和蛋白质稳定性分析表明，PDLIM5 基因V49G 突变导致蛋白质不稳定，可能在这一疾病周围神经病的发病机制中起关键作用［20］。PDLIM5 具有促进神经发育的功能，其与DNA 结合抑制因子-2 结合，导致其滞留在细胞质中，失去对核转录的抑制作用，从而促进轴突生长和分支［21］。对于POEMS 综合征与PDLIM5 间的关系尚需要更多的研究证实。

4 治疗进展

POEMS 综合征目前尚无标准治疗方案，但不同危险分层的患者应选择恰当的治疗。对于骨髓活检未发现克隆性浆细胞的孤立性骨病变的患者，一线治疗应选择放疗；对于广泛局限性浆细胞病或溶骨性浸润或在完成放疗后3～6 个月内疾病进展的患者应接受系统治疗［2］。一线治疗选择是以外周血自体干细胞移植（ASCT）为基础，联合低剂量或高剂量的烷化剂诱导。其余抗浆细胞治疗包括马法兰联合地塞米松（MD方案）、来那度胺联合地塞米松（RD 方案）、硼替佐米联合地塞米松（BD 方案）等。以B 细胞成熟抗原为靶点的嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（Anti-BCMA CAR-T）和达雷木单抗的使用也给进展或复发患者的治疗提供新的选择。

4.1 自体造血干细胞移植（ASCT）ASCT 可以使POEMS 综合征患者得到血液学的缓解，对于器官功能改善也能够有效提高，是目前最为推荐的治疗POEMS 综合征的方法之一［22］。SAINI 等［23］分析16 例接受ASCT 治疗的POEMS 综合征患者的远期疗效，结果显示4 年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为80.2%与100%，10 年PFS 率和OS 率分别为59.4%与80%，且无移植相关的死亡。移植前诱导治疗能够降低VEGF 水平，而正常VEGF 环境可以减少并发症和不良反应的发生［24］。LI 等［25］发现接受移植前诱导治疗组较未接受诱导治疗组早期并发症少（OR 0.17，95%CI 0.04～0.71；P=0.015），有更好的PFS（5 年PFS 率 95%对61%，P=0.004），并且年龄大、病程长、有胸腔积液患者易发生不良反应和移植相关并发症。

4.2 马法兰、来那度胺、硼替佐米 对于不能行ASCT 的患者，可选择其它抗浆细胞治疗，如MD 方案、RD 方案、BD方案。研究证明马法兰和地塞米松联合治疗是有效的，且耐受性良好［4］。沙利度胺在POEMS 综合征中治疗有效，但是其所致的周围神经病变是一种潜在的不良反应［26］。来那度胺作为新一代药物，没有周围神经病变的毒性，更适合长期治疗，且已经证实RD 方案能降低血清VEGF 水平，并对症状改善治疗效果可观［27-28］。伊沙佐米、来那度胺、地塞米松三药联合方案值得进一步研究。DISPENZIERI 等［29］对11 例POEMS 综合征患者使用伊沙佐米、来那度胺、地塞米松三药联合的方案进行治疗，中位随访时间为16 个月，VEGF 完全反应率为72%，2 例患者死于疾病进展，1 例在治疗过程中进展。硼替佐米是蛋白酶体活性的可逆抑制剂，研究证实硼替佐米为基础的方案治疗POEMS 综合征是安全和有效的，可以作为一线或者挽救治疗的一个选择方案［30-31］。在多发性骨髓瘤治疗过程中，硼替佐米引起的神经痛或者外周感觉神经病是一种常见的剂量限制性副作用，因此减少这种影响也是需要考虑的。

4.3 Anti-BCMA CAR-T 方案 研究表明Anti-BCMA CAR-T方案对包括MM 在内的恶性血液病有良好的治疗效果。XU等［32］报道1 例来那度胺治疗后进展的POEMS 综合征患者，再接受Anti-BCMA CAR-T 方案治疗后获得缓解的个例。患者输注CAR-T 细胞短时间内VEGF 水平开始下降，并达到VEGF 完全反应，输注CAR-T 细胞60 天后神经病变改善，在输注90 天后达到完全血液学反应，期间出现了一次1 级细胞因子释放综合征。因Anti-BCMA CAR-T 治疗方案较少，以后可以选择更多病例证明其效果。

4.4 达雷木单抗 达雷木单抗能与CD38 特异性结合，通过多种机制能够有效地杀伤肿瘤细胞，被用于治疗难治、复发MM 患者［33］。KHAN 等［31］有报道1 例ASCT 治疗后复发的患者先给与伊沙佐米、来那度胺以及地塞米松联合治疗1 个月后，改用来那度胺联合达雷木单抗，最后获得了血液学完全缓解，神经病变有所改善，作者提出这种联合用药安全有效，是无法行自体移植患者的治疗代替选择，值得在POEMS综合征中进一步探索。

4.5 支持治疗 支持治疗包含物理康复、针灸治疗、内分泌替代、使用阿司匹林或低分子肝素等预防血栓。其中预防血栓较为重要，因为血栓为POEMS 综合征较为常见的并发症。确诊后至少使用阿司匹林进行预防血栓，是否使用低分子肝素及华法林应进行风险评估［2］。SAYAR 等［34］回顾性分析83例POEMS 综合征患者的血栓发生事件，在静脉和动脉血栓事件发生率为42%（35/83），动脉事件比静脉事件多，且大多数是发生在疾病活动期和非治疗的状态，表明更可能是疾病本身为血栓形成的驱动因素。

5 小结

POEMS 综合征中VEGF 水平增高在其发病及进展中起重要作用。染色体异常、基因突变在诱导其发病及进展过程中发挥一定作用，尚待更多研究阐明。目前POEMS 综合征尚无标准治疗方案。沙利度胺和硼替佐米由于可使诱发神经病变的风险增加，应谨慎使用。诱导化疗联合ASCT 方案证明是有效的，对于低危年轻患者可优先考虑这一方案。未来或可以开展更多有关POEMS 综合征的前瞻性研究，寻找更适合的治疗方案，提升患者的预后和生活质量。