半乳糖凝集素3对心力衰竭病人的诊断及预后价值

冯晓红 邬真力

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征，是心脏疾病的严重表现或晚期阶段。医疗水平的改善使人口结构向老龄化、慢性病方向发展，导致HF患病率呈持续升高趋势[1]。2019年中国心血管健康与疾病报告显示，HF现患人数已达890万[2]。心肌纤维化与心脏重塑是HF重要的病理生理过程，也是HF结局的决定因素。已有研究表明，半乳糖凝集素3(galectin-3)通过炎症反应诱导心脏成纤维细胞增殖、胶原蛋白沉积和心室功能障碍，参与HF的形成及发展。本文就galectin-3作为新型生物标志物对HF的诊断及预后意义进行综述。

1 galectin-3的生物学特征

半乳糖凝集素属于动物凝集素家族，是一组水溶性的、非糖基化的球状蛋白质，具有≥1个碳水化合物识别结构域(CRD)。在人类中已经鉴定出15种不同的半乳糖凝集素，并根据其结构将其分为原型(具有单个CRD)、串联重复型(具有2个CRD)和嵌合型(单个CRD和1个N末端结构域)3类[3]。galectin-3是一种独特的嵌合型β-半乳糖苷结合蛋白，分子量为35 kDa，由位于14号染色体上的单个基因LGALS3编码。galectin-3具有2个功能结构域，由CRD和胶原蛋白样结构域(N末端结构域)组成，其中，CRD对乳糖和N-乙酰基乳糖胺具有高度亲和力；胶原蛋白样结构域主要结合至基质的糖基化蛋白，包括层粘连蛋白、纤连蛋白等[4]。

galectin-3在各种细胞和组织中广泛分布。在巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞中已检测到galectin-3的表达[5]。在组织中，galectin-3在肺、脾、胃、结肠、肾上腺、子宫和卵巢中呈高表达，而在肾脏、心脏、大脑、胰脏和肝脏中呈低表达[6]。在组织损伤或应激状态下，galectin-3的表达水平会发生明显变化。目前研究已经证实，galectin-3在细胞质、细胞核和细胞外中的作用并不相同：细胞质中的galectin-3具有抗凋亡活性；细胞核中的galectin-3与mRNA的前剪接和基因表达有关；细胞外的galectin-3是一种破坏分子，可干扰细胞间、细胞与基质间的相互作用，并且参与细胞凋亡诱导。

2 galectin-3在HF发生发展中的作用

炎症反应和心肌纤维化是HF发展的重要病理生理过程。galectin-3作为炎症因子，其影响了从急性炎症到慢性炎症和组织纤维化发生的各个阶段。炎症会触发心肌细胞凋亡、成纤维细胞分化、胶原蛋白生成、内皮功能障碍，最终导致心脏重塑和心室功能障碍[7]。在心脏重塑过程中，巨噬细胞是炎症反应的主要调节细胞，而巨噬细胞分泌的galectin-3可刺激并活化成纤维细胞、巨噬细胞，从而发挥强大的促炎作用[8]。在心肌慢性炎症状态下，galectin-3与活化的巨噬细胞相结合，能够促进巨噬细胞迁移，诱导心肌成纤维细胞增殖、胶原蛋白沉积及构成比改变等过程；巨噬细胞被启动后还可分泌基质金属蛋白酶，使正常的胶原被基质金属蛋白酶降解并被纤维性结构所取代，从而发生室壁变薄、心室扩张、心功能下降[9]。

心肌纤维化是心脏重塑的关键过程。近年来，大量关于galectin-3与HF动物实验模型的结果显示，galectin-3可诱导心肌纤维化、心室重构的发生，其在失代偿心脏中的表达量是代偿心脏中的5倍以上[10]。Yu等[11]研究了galectin-3在心脏重塑和心肌纤维化中的作用，他使用血管紧张素Ⅱ诱导小鼠心脏重构，结果发现尽管galectin-3基因敲除小鼠发生了左心室肥大，但它们并没有发生左心室功能障碍和心肌纤维化，而野生型小鼠出现了左心室肥大、心肌纤维化和不良心脏重塑；此外，使用N-乙酰基乳糖治疗(抑制galectin-3)的野生型小鼠的左心室功能障碍和心肌纤维化均有所减轻。这表明galectin-3不仅是导致心肌纤维化的蛋白，还是对抗不良心脏重塑的潜在治疗靶点。

此外有研究发现，心肌细胞也可以分泌galectin-3。在HF犬模型中，心肌细胞的机械拉伸导致这些细胞中的galectin-3表达增加，并且galectin-3的分泌也显著增加。一项研究显示，蛋白激酶C(PKC)激活剂导致大鼠心肌细胞(HL-1细胞)肥大，并增加了galectin-3蛋白的表达和胶原蛋白的产生，而使用galectin-3抑制剂(β-乳糖)预处理HL-1细胞会阻止胶原蛋白的产生，这表明galectin-3的表达和胶原蛋白的分泌可能与心肌细胞密切相关[12]。

3 galectin-3在HF中的预后价值

循环中的galectin-3水平是HF病人住院或死亡的有力预测因素[13]。近年来已有大量关于血浆galectin-3作为生物标志物判断HF预后的研究。Imran等[14]对18项研究共32 350例HF病人进行荟萃分析发现，HF病人全因死亡率HR为1.10(95%CI：1.05～1.14)，心血管病死亡率HR为1.22(95%CI：1.05～1.39)，而galectin-3水平每升高1个标准差，病人发生HF的HR为1.12(95%CI：1.04～1.95)；在心血管病死亡率的亚组分析中，HF病人的HR为1.44(95%CI：1.09～1.79)，普通人群的HR为1.09(95%CI：0.91～1.27)。该结果表明，血浆galectin-3水平升高与全因死亡率、心血管病死亡率和HF的发生风险相关。De Boer等[15]对592例因HF住院的病人进行了18个月的随访，发现galectin-3水平加倍是HF预后的独立预测因素。一项回顾性分析显示，慢性HF急性失代偿期病人体内galectin-3、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、BNP、CRP水平升高与不良预后呈正相关，对30 d病死率的预测效能顺位为galectin-3>NT-proBNP>BNP>CRP，且联合动态监测可以更好地预测HF病人的预后[16]。Lala等[17]对69例最初诊断为HF的住院病人进行了为期18个月的随访，发现基线galectin-3水平较高(>16.5 ng/mL)的病人在18个月的随访中生存状况显著变差，其左室壁厚度、左室舒张末期直径、左室舒张末期体积的变化与galectin-3水平升高之间存在显著相关性。

4 galectin-3抑制剂

由于galectin-3参与了HF的病理生理过程，因此，抑制galectin-3的表达及分泌将是治疗HF的新靶点。在对家兔的缺血性HF模型研究发现，与对照组相比，试验组血清galectin-3、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原基因和蛋白质的表达水平均显著增加。通过病理检查，证明了柑橘果胶(MCP，一种半乳糖凝集素抑制剂)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的治疗可导致纤维增生明显减少。同时也发现，MCP和ACEI处理后的标本中galectin-3的mRNA和蛋白水平显著降低，Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量显著降低。表明MCP和ACEI都可以通过下调心肌中的galectin-3，减少心肌间质中胶原蛋白的沉积,抑制心肌纤维化,改善缺血性HF病人的心室重构[18]。Calvier等[19]发现，galectin-3表达增加与心脏和肾脏纤维化有关，可以通过药物抑制galectin-3效应或改变galectin-3基因来缓解。Vergaro等[20]发现MCP和醛固酮抑制剂可以逆转心室功能障碍，并通过减少心肌炎症和纤维化的发生来改善心室重构。最新研究发现，贝拉维菌素(GR-MD-02)作为galectin-3抑制剂可以减轻小鼠的肝纤维化和门脉高压，且该药物现已进入非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的Ⅱ期临床试验阶段[21]。目前尚未开展galectin-3抑制剂在HF方面的临床试验。上述结果还存在一定的局限性，因为MCP是动物模型中常用的galectin-3抑制剂，可用于临床实践的galectin-3抑制剂很少；而且虽然已有研究证明MCP可以减弱炎症反应和纤维化，但是其抑制心肌纤维化的具体分子机制并未得到全面评估，仍需进一步完善。

5 小结

通过多项基础试验和临床研究表明，galectin-3与HF的发展具有相关性，其主要通过炎症反应促进细胞纤维化，参与心脏成纤维细胞增殖、胶原蛋白沉积，进而导致心肌重构、心室功能障碍。但目前是通过何种信号转导通路激活巨噬细胞和成纤维细胞表达galectin-3仍处于研究阶段。抑制galectin-3表达可能是预防和治疗HF的新靶点，这些新发现将为HF的治疗提供新思路。