新型冠状病毒肺炎的研究进展

赵思敏，陈正光

（北京中医药大学东直门医院放射科，北京 100700）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床上分为轻型、普通型、重型和危重型，轻型患者占大多数，一般无肺炎症状，主要表现为发热、乏力和干咳，少数伴鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等；而重型和危重型发病后高热不退，1 周后会出现呼吸困难和低氧血症，死亡率较高［1-3］。笔者回顾性分析COVID-19 的病原学简介、流行病学特点、致病机制及诊断情况，以期为该病的治疗提供理论依据。

1 病原学简介

COVID-19 是由新型冠状病毒引起的［1］，国际病毒分类委员会声明，将新型冠状病毒命名为“SARSCoV-2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）［1］。

冠状病毒属于冠状病毒科冠状病毒属，是具有外膜的正链单股RNA 病毒，具有多形性，可呈球形或椭圆形。包膜上的刺突呈放射状突起，整体呈皇冠样，包膜表面主要有3 种糖蛋白：刺突糖蛋白（S 蛋白，是受体结合位点和主要抗原位点）、包膜糖蛋白（E 蛋白）和膜糖蛋白（M 蛋白）。少数种类还有血凝素糖蛋白（HE 蛋白）。冠状病毒的RNA 之间重组率非常高，故易发生变异［4］。

冠状病毒在人类和动物身上都会引起疾病，其中4 种（人类冠状病毒229E、NL63、OC43 和HKU1）通常只感染上呼吸道，引起相对轻微的症状［5］。另外3 种冠状病毒：严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和SARS-CoV-2 可在下呼吸道复制并引起肺炎，这可能是致命的［1］。其中SARS-CoV-2 属于β-冠状病毒属，具有传染性强、潜伏期长、人群普遍易感、早期感染症状不明显及存在无症状感染等特点［6-9］。多项研究［6-8］表明，在缺乏人为干预的条件下，SARS-CoV-2的基本再生数（R0）将高于SARS-CoV 和MERS-CoV，这与SARS-CoV-2 在世界范围内蔓延的现状相符。感染时，SARS-CoV-2 的中位潜伏期为症状出现前的4～5 d，97.5%的有症状患者在11.5 d 内出现症状［10］。

2 流行病学特点

2.1 流行概况 最新的流行病学研究［11］表明，COVID-19 患者的院内死亡率为16.9%，总体死亡风险为2.9。住院患者中，0～18 岁患者约占1.4%；0～5 岁的患者中，需ICU 治疗的比例显著上升；11～17岁住院患者的病死率为1.1%。

2.2 传播概况 在传染病流行病学中，易于传播的传染病常病死率低，而高病死率的传染病往往传播能力不强，原因是一旦宿主死亡则无法继续传播病毒。一项研究［12］将波士顿地区早期SARS-CoV-2 的传播追溯到了2 个大型聚集传播事件：养老机构传播事件，虽造成了患者大量死亡，但因传播力有限，并未造成大量传播；Biogen 会议传播事件虽未引起大量死亡，但相对年轻的感染者携带病毒广泛传播，造成了大量继发感染，约上千人潜在感染。这2 个传播事件形成了2 种对比鲜明的传播结局。

另一项流行病学研究［13］，分析了不同疫情时期采取的不同非药物干预措施对R0 的影响，发现限制10 人以上聚集后28 d，R0 可降至0.71；关闭办公场所，R0 可降低至0.62；再限制旅行，R0 降至0.58；若强制居家隔离，R0 可降至0.48。

有研究［14］报道了年龄对COVID-19 病死率的影响，研究显示在不同国家、不同背景及不同医疗条件下，感染后病死率在5～9 岁最低，在30 岁以上的人群中，病死率随着年龄呈现对数-线性增长。

Hou 等［15］构建了SARS-CoV-2 D614G 突变株，发现D614G 突变株在人气道上皮原代细胞中表现出更高的感染性、复制能力和适应性；结果表明D614G突变株具有更高的适应性和传播特性，这可能是该毒株在人类中大范围流行的原因。一项研究［16］认为交叉反应性T 细胞记忆与COVID-19 的严重程度及病毒在人群中传播的影响相关，特别是其可能对群体免疫有一定影响。免疫过程对SARS-CoV-2 流行病学其他方面的影响值得进一步研究。

3 发病机制

3.1 血管紧张素转移酶2（ACE2）感染的第一步是病毒通过其靶受体与宿主细胞结合。早期对SARS-CoV 的研究［17-18］表明，该病毒主要针对呼吸道上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和肺巨噬细胞，上述细胞都表达SARS-CoV-2 使用的ACE2 宿主靶受体。与SARS-CoV 相似的是，SARS-CoV-2 也通过包膜上的S 蛋白与ACE2 受体结合［19］，S 蛋白包括2 个亚基：S1 和S2。S1 亚基的受体结合域（RBD）作为SARS-CoV-2 宿主细胞靶向受体与ACE2 结合后，感染过程被启动［20］。与ACE2 结合的RBD 触发了SARS-CoV-2 病毒离子的内吞作用，并将其暴露于内质蛋白酶［21］。明尼苏达大学的研究［22-23］发现，基因突变导致SARS-CoV-2 的S 蛋白形成了比SARS-CoV更紧凑的结构，使得SARS-CoV-2 能更强地附着在人类ACE2 受体上，感染力更强，从而比SARS 病毒传播更快。

ACE2 被证明可调节肾素-血管紧张素系统［24］。病毒感染后ACE2 功能的降低可能导致肾素-血管紧张素系统功能紊乱，造成血流动力学改变，使血管内皮损伤通透性增加，进一步引起集联炎症反应。炎症反应和免疫异常如细胞因子风暴等因素引起的肺血管内皮损伤和血管通透性增加会导致肺水肿、凝血异常和弥散性血管内凝血；而在COVID-19 患者中，感染本身可造成肺泡功能丧失，最终引起急性呼吸窘迫综合征。感染和炎症互为因果，形成恶性循环，加速了疾病的进展［25］。

3.2 炎症风暴与免疫应答机制

3.2.1 免疫功能失调会引发细胞因子风暴 SARSCoV-2 感染和肺细胞的损伤触发局部免疫反应，招募巨噬细胞和单核细胞对感染作出反应，释放细胞因子并启动适应性T 细胞和B 细胞免疫反应。在大多数个体中，被招募的细胞清除肺部的感染，免疫反应消退，患者康复。在部分患者中，免疫功能失调会引发细胞因子风暴，从而介导广泛的肺部炎症。研究［26］发现，重症COVID-19 患者血浆IL-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IP-10、MCP1、巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP1α）和肿瘤坏死因子水平升高。随时间推移，IL-6 水平继续升高，死亡患者的IL-6 水平相对高于存活者［27］。不受限制的炎性细胞浸润本身可通过分泌过多的蛋白酶和活性氧来介导肺损伤，包括肺泡细胞脱屑、透明膜形成和肺水肿［28-29］。这限制了肺部气体交换的效率，导致呼吸困难和血氧水平降低，肺部也更易继发感染。除局部损伤外，细胞因子风暴还对全身产生连锁反应。肿瘤坏死因子等细胞因子水平升高可导致感染性休克和多器官衰竭，严重时可导致心肌损伤和循环衰竭［30］。

3.2.2 机体的免疫应答 自然杀伤细胞（natural killer cell，NK 细胞）的高表达在SARS-CoV-2 天然免疫应答中起重要作用。Yan 等［28］将11 例经RNA 的反转录和cDNA 的聚合酶链式扩增相结合的技术（RT-PCR）证实的COVID-19 恢复期患者（实验组）和11 例非COVID-19 患者（对照组）进行比较，结果表明COVID-19 组NK 细胞计数明显高于对照组（P＜0.017）。

COVID-19 症状出现1 周左右，血液中可检测到T 淋巴细胞和B 淋巴细胞对SARS-CoV-2 的应答。CD8+T 淋巴细胞是直接攻击和杀死病毒感染细胞的重要细胞，而CD4+T 淋巴细胞则是激活CD8+T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的关键细胞。CD4+T 淋巴细胞也负责细胞因子的产生以驱动免疫细胞的募集［31-32］。Yan等［28］研究发现COVID-19 患者在1 周的恢复期内，其效应性记忆CD8+T 淋巴细胞计数增加，抑制分子上调，CD4+T 淋巴细胞和Tfh 样细胞活性分子下调，有利于维持细胞免疫和体液免疫平衡，防止重症的发生，有助于康复。德国Freiburg 大学研究［33］发现，康复的轻型COVID-19 患者的CD8+T 淋巴细胞应答可在感染后迅速被诱导，这些CD8+T 淋巴细胞可形成记忆T 细胞，抗体转阴后，病毒特异性CD8+T 淋巴细胞在体外抗原刺激后产生高效应答，提示CD8+T 淋巴细胞应答可能是患者症状较轻的原因之一。研究［34］指出了COVID-19 患者CD8+T 淋巴细胞耗竭的情况。麻省总医院对11 例COVID-19 患者进行了病理剖检，检测胸部淋巴结和脾脏，发现这些淋巴结中Bcl-6 及生发中心（GC）B 淋巴细胞显著减少，但活化诱导胞苷脱氨酶（AID）B 淋巴细胞依然存在，体液免疫受抑制是部分重症患者疾病发展迅速的原因［35］。

3.2.3 新型自身免疫疾病——儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）MIS-C 是在COVID-19 流行以来突然出现的一种新型自身免疫疾病。哥伦比亚大学研究［36］发现儿童COVID-19 患者抗体更多针对S 抗原，而非N抗原，儿童患者血清中和活性更低。一项关于儿童COVID-19 患者发生MIS-C 的系统免疫学研究［37］表明，儿童感染SARS-CoV-2 后通常症状轻微或无症状，4～6 周后部分患儿会发展成MIS-C，临床表现为高热、器官功能障碍和炎症标记物显著升高。此研究系统报道了COVID-19 患儿发生MIS-C 后的外周免疫功能紊乱，为揭示其发病机制提供了重要依据。另一项研究［38］评估了9 例MIS-C 患儿的系统免疫学表型，患儿均有SARS-CoV-2 暴露史，均可检测出针对病毒的中和抗体，且均具有特征性的炎症反应细胞因子和趋化因子，包括IL-18、IL-6、CCL3、CCL4、CDCP1、IL-17A、CCL20和CCL28。患儿外周血非典型单核细胞、NK 和T 细胞减少，提示这些免疫细胞迁移到了感染组织，临床医师应重视儿童感染SARS-CoV-2 后的新型自身免疫疾病。

3.2.4 免疫抑制患者的免疫反应 有研究［39］报道了1 例免疫抑制患者发生长期病毒脱落的情况：该患者有严重抗磷脂综合征，长期接受抗凝、激素、免疫等治疗，因弥漫性肺出血就诊，入院当天发现其SARSCoV-2 核酸阳性。对症治疗5 d 出院；第72 天，核酸阳性；第82 天，核酸阴性；第128 天，核酸再次复阳；第143 天，核酸呈强阳性；第151 天支气管肺泡灌洗标本显示病毒核酸强阳性，且曲霉菌阳性；第154 天患者死于休克和呼吸衰竭。呼吸道样本和血浆病毒载量分析显示该患者病毒载量与RT-PCR 结果一致［39］。另有文献［40］报道，1 例慢性淋巴细胞白血病合并低蛋白血症患者表现为免疫抑制状态，确诊70 d后依然有感染性的病毒脱落，而病毒核酸在确诊105 d 后持续阳性。这两项研究提示免疫抑制患者的病毒脱落时间非常长，需持续监测病毒载量。

4 诊断与检查

4.1 肺CT 检查 胸部CT 表现在该病的诊断、病情监测、治疗和出院判断中具有非常重要的作用。根据胸部CT 的病变范围和类型，目前研究［41-43］多将COVID-19 大体分为4 个阶段：①早期，CT 表现不典型，双肺支气管血管束增粗，胸膜下散在肺内磨玻璃密度影，局部小叶间隔增厚，可见支气管充气征；临床症状不明显，偶尔表现为咽干、乏力。②进展期，双肺多个肺叶受累，部分磨玻璃影融合成片、部分实变，病灶多沿支气管血管束分布，小叶间隔明显增厚，可见铺路石征及支气管充气征；患者通常有较明显的发热、咳嗽。③重症期，双肺大片状、弥漫性病变，以实变影为主，伴多发纤维索条影，局部肺不张，病变严重时呈“白肺”改变，可合并磨玻璃影及纤维条索，可伴胸腔积液，淋巴结肿大较少见；重症期患者死亡率最高，其原因主要是弥漫性肺泡损伤，大量黏液样物质填塞肺泡及小呼吸道，临床常表现为气促及呼吸困难等症状。④消散期，双肺病变范围减小，实变病灶明显减少或消失，病变逐渐吸收，可见散在索条影，呈间质纤维化改变；患者临床症状明显好转。

一项纳入1 982 例的Meta 分析研究［44］显示：COVID-19 患者肺部病灶以双肺或多肺叶受累多见，最常见的表现为斑片状、磨玻璃样，部分患者出现实变、空气支气管征和胸膜肥厚等，胸腔积液少见。吴婧等［45］研究表明，COVID-19 影像学特点主要以胸膜下及小叶核心分布为主，两者均可融合成片，重症者发展为双肺弥漫；最有价值的特征是胸膜平行征；恢复期表现为边缘收缩的实变影、支气管扩张、胸膜下线或纤维条索影。

4.2 血清学研究进展 有研究［46］利用其系统血清学平台分析了193 例住院COVID-19 患者，发现IgM和IgA 在各种病情中都迅速产生。COVID-19 幸存者普遍发生迅速的抗体类别转换；而死亡患者IgG 反应减弱，并伴Fc 受体结合能力和抗体Fc 效应受损，提示包括Fc 效应的体液免疫反应在重症患者体内表现为减弱而非增强。有学者［47］对92 例患者样本研究发现，虽然一些患者的IgG 逐渐上升，但大部分会持续下降，患者具有SARS-CoV-2 特异性IgG 的病程会缩短，幸存者的病毒特异性B 细胞具有更高频率体系报告突变。

5 治疗

5.1 西医治疗 有研究［48］指出，重症COVID-19主要是由SARS-CoV-2 感染后的免疫功能紊乱、自身免疫亢进及炎症反应引发，尤见于肺损伤患者。患者入院时，病毒载量已被亢进的免疫应答所控制，给予抗病毒药物已无益处，但炎性细胞因子和趋化因子持续存在，自身免疫反应不断进展，因此具有显著抗感染作用的皮质醇激素可缓解这一病理过程。但SARS-CoV 患者使用激素后的严重后遗症影响了临床医师使用激素的决定，因此寄希望于疫苗。疫苗接种后，不仅保护被接种的个体，而且可通过最小化易感个体的数量来减少传播。疫苗研制高度依赖于对SARS-CoV-2 的免疫应答，尤其是那些具有保护作用的成分。然而，目前对SARS-CoV 的免疫反应尚无很好的解释，保护性和致病性的具体方面也没有很好的定义［49］。

5.2 中医治疗 我国在中医药控制传染病方面已积累了数千年的经验，目前我国超过85%的COVID-19患者正在接受中医药的治疗。研究［50］表明，中药不仅可增强呼吸道黏膜免疫功能，还可保护流感病毒诱导的小鼠急性肺损伤，显著改善小鼠肺部炎性病理变化。2003 年SARS 爆发时，中医药的治疗和预防作用就已显现，现阶段西医在特效药物和疫苗研发上具有滞后性，中药可较好地弥补。

5.2.1 中医病因病机 COVID-19 属中医学“疫病”范畴。病因为感受“疫疠”之气。病位在肺，涉及脾胃，逆传心包，延及心肾。

其基本病机为：疫疠之气，从口鼻而入，侵袭肺卫，肺失宣肃，故而发热、咳嗽；客于膜原，滞于胃肠，困阻脾阳，则运化失司，气机郁滞，故见腹胀、纳差、呕吐、大便溏烂，甚者腹泻；疫毒留滞体内，化热壅肺犯胃，阻滞气机，易导致肺气郁闭，喘促不能平息，纳呆、恶心、呕吐；甚则逆传心包，见神识昏蒙或神昏谵语；若疫毒稽留不去，邪胜正衰，暴伤正气，见大汗淋漓、四肢厥冷等阴阳离决之危象；若及时治疗得当，湿、热、毒、瘀得除，然肺脾已虚或气阴已伤，可见低热、少气懒言、疲乏、口干、纳差、大便溏烂等。病机特点为“湿、热、瘀、毒、虚”［51］。本病初起以寒湿、湿热为主；若病情发展，湿、热、毒、痰、瘀夹杂而致病情加重，以标实为主；若邪毒稽留不去，邪盛正衰，病性为本虚标实；恢复期因邪毒耗散气阴，因而以正虚为主。年老、正虚体弱或素体肺胃伏热者，易疫毒内陷，传变迅速，出现危候［52］。

5.2.2 辨证论治 在辨证论治上，王东军等［53］认为COVID-19 初起，六经辨证为太阳病，继则内传形成阳明病，终至病传厥阴。李宝乐等［54］认为根据邪气所在卫气营血和脏腑的不同辨证施治，便能掌握病情、控制发展趋势，对于COVID-19 诊治具有重要意义。魏本君等［55］认为COVID-19 初起常表现为肺部症状，之后累及脾胃、心、肝，故宜采用三焦辨证之法进行辨证治疗。

6 小结

自1918 年西班牙流感大流行后，在过去100 年里由病毒引起的传染性呼吸道疾病对全球公共卫生造成巨大威胁，其中由冠状病毒SARS-CoV 和MERS-CoV 引起的疾病较严重。此次COVID-19 的大流行再次对全球公共卫生构成了巨大的挑战，全球感染及死亡人数不断上升。本文对其病原学、流行病学、发病机制、检查手段、治疗等方面的研究进展进行了综述，以期为抗击疫情提供参考。