杂交手术治疗多支冠状动脉疾病的研究进展

陈靖 佘强

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血和缺氧而引起的心脏病，简称为冠心病。多支冠状动脉疾病(multivessel coronary artery disease，MVCAD)是指3支主要冠状动脉中至少存在2支或其主要分支直径狭窄>50%。MVCAD是引起冠心病患者心力衰竭的主要原因，也是影响患者预后的重要因素。目前MVCAD的最佳血运重建策略尚不明确，单用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)治疗MVCAD各有其局限性，为实现两者的优势互补，冠状动脉杂交手术(hybrid coronary revascularization，HCR)应运而生。HCR指的是统筹结合CABG与PCI的治疗方法[1]，即通过微创CABG建立桥血管以连接主动脉与病变冠状动脉远端，多为乳内动脉(IMA)与左前降支(LAD)的旁路移植术，残余的冠状动脉病变(至少1支为非LAD病变)行经皮腔内冠状动脉成形术和/或支架置入术治疗。现对杂交手术的目标人群、疗效和策略做一小结，以期为冠心病的治疗提供一定的参考。

1 杂交手术的诞生与历史回顾

杂交手术源于将PCI与CABG优势整合的构想。PCI能微创、安全和有效地实现冠状动脉血运重建，且手术相关并发症较少。CABG通过将IMA移植到靶血管，发挥IMA独特的抗动脉粥样硬化作用，延缓原有冠状动脉受疾病进展的不良影响，从而实现桥血管可观的远期通畅率。这些优点得益于IMA的结构与分泌特性，内皮细胞窗孔少，细胞间连接通透性低，产生较多的抗血栓分子(如硫酸肝素和组织型纤溶酶原激活物)与一氧化氮，从而抑制脂蛋白转移的致动脉粥样硬化作用[2]。

1996年，Angelini等[3]率先提出杂交手术的概念，并证实了杂交手术的可行性和安全性。他们对6例MVCAD患者进行治疗，其中4例先经左前胸小切口行左侧乳内动脉(LIMA)-LAD移植，4～6 d后再行非LAD病变的经皮冠状动脉成形术，余2例患者则于导管室一站式完成上述两种术式的治疗，术后均未发生严重并发症，患者恢复良好。随后，Cohen等[4]和Zenati等[5]也证实了杂交手术的早期效果良好，但均观察到少数病例出现与经皮腔内冠状动脉成形术相关的不良临床事件(支架内血栓形成、术后短期的急性心肌梗死)。2000年，Wittwer等[6]的研究发现，有明显合并症的老年冠心病患者可从杂交手术中获益，可能是通过避免体外循环和胸骨正中切开实现的。该研究入选35例合并慢性阻塞性肺病、脑血管事件、慢性肾衰竭、肺结核、室壁瘤、深静脉血栓、外周动脉阻塞性疾病、严重肥胖、高龄和糖尿病等合并症的冠心病患者，分期联合微创直视下冠状动脉旁路移植术(minimally invasive direct coronary artery bypass，MIDCAB)、经皮腔内冠状动脉成形术和金属裸支架植入术，手术顺利，无并发症发生。此后杂交手术的可行性与安全性陆续得到验证，并证明其术后短期结果与体外循环下CABG相似[7]。当时的临床实践以分期手术为主。2008年，Bonatti等[8]完成首个针对一站式HCR的COMBINATION研究，他们选择了5例经评估为低外科手术风险的冠心病患者行一站式HCR治疗，结果显示，1例中转传统CABG治疗，其余4例手术顺利，所有患者术后无明显并发症，术后6个月均无心绞痛发生。2018年，Tajstra等[9]进行分站式HCR与传统CABG的随机对照POLMIDES研究，该研究将纳入的200例冠心病患者随机分组，术后长期随访，最终191例患者随访5年，结果显示，HCR与CABG两组患者不良心脑血管事件发生率无显著差异。近年大量研究不仅再次验证杂交手术能在减少围术期并发症的基础上有可观的短中期结果，而且发现其短中期结果仍不逊于非体外循环下CABG[10]和多支血管PCI(MV-PCI)[11]。越来越多的临床证据支持和肯定了杂交手术。

2 杂交手术与目标人群

由于现有的杂交手术相关研究以小样本、单中心和观察性研究为主，缺乏大样本、多中心和随机对照研究，因此，已有的循证证据尚未锁定精准的目标人群。目前杂交手术的临床实践以指南推荐为基础，主要根据心脏团队的评估与决策，由团队统筹分析患者的临床特征、医师技术水平和医疗机构设备条件等因素后优选治疗方案，其中经HCR治疗后能否改善预后是权衡利弊的关键。2011年ACC/AHA发布指南，推荐(Ⅱa级)符合以下情况的冠状动脉多支病变患者行杂交手术[1]：(1)难以耐受传统CABG；(2)缺乏合适的桥血管；(3)LAD条件不适合行PCI，包括慢性完全阻塞、过度扭曲和严重弥漫性病变等；(4)左主干病变无保护；(5)非LAD能行PCI置入药物洗脱支架。

多个研究[9-10，12-16]表明，HCR的短中期不良心脑血管事件发生率与CABG类似。与此不同的是，Leacche等[17]发现接受HCR治疗者短期不良心脑血管事件可显著高于接受CABG治疗者。该研究回顾性分析了381例CABG治疗者与80例一站式HCR治疗者，并组合SYNTAX评分和EUROSCORE评分，分别对两组患者进行分层与统计分析。结果显示，评估为复杂冠状动脉疾病的高危患者(SYNTAX评分≥33分且EUROSCORE评分≥5分)，杂交手术后30 d内不良心脑血管事件发生率明显高于接受CABG治疗者(HCR vs CABG：33% vs 0%，P=0.012)。

由此可见，由于存在冠状动脉病变解剖的复杂多变和混杂合并疾病，即使被认为杂交手术“经典”适应证范围的人群也可能难以增加获益。因此，需对MVCAD患者进一步细化评估，以明确真正的有效获益人群。

Panoulas等[18]在《美国心脏病学院杂志》中发表评论，心脏团队在指导恰当的患者选择方面扮演着至关重要的角色，而评估是否适合杂交手术的一个重要解剖特征，应基于SYNTAX评分详细地描述LAD近端的斑块负荷。最近，Hage等[15]指出，杂交手术可能更适合下列情况：多支冠状动脉病变，其中LAD近端病变复杂(SYNTAX评分>34分)，非LAD病变不过于复杂(SYNTAX评分<22分)且具备行PCI的基本条件。

3 HCR疗效的研究进展

3.1 HCR与CABG和MV-PCI的疗效比较

HREVS研究[19]是首个同时比较传统CABG、HCR和MV-PCI的随机临床试验。共入选连续的MVCAD患者155例，随机分入常规CABG组(LIMA-LAD+静脉移植物)、HCR组(先通过MIDCAB行LIMA-LAD，再行PCI处理残余病变)和MV-PCI组(维罗莫司洗脱支架)，分别按计划行血运重建，评价12个月后的残余心肌缺血和临床结果。结果表明，MV-PCI组住院时间明显较其他两组缩短(MV-PCI为4.5 d，HCR为13.5 d，CABG为13.8 d；P<0.001)；术后12个月3组的残余心肌缺血和不良心脑血管事件发生率无明显差异。尽管此次研究结果尚未显示出HCR的附加价值，但既往的一项倾向性匹配研究随访3年的结果显示，选定的MVCAD患者行HCR治疗后可有明显获益[10]。研究者纳入在中国医学科学院阜外医院连续接受一站式HCR的141例患者，使用倾向性评分将这些患者与同期接受单独传统CABG或PCI治疗的患者相匹配，再根据EUROSCORE评分(低：评分≤2分；中：2分<评分<6分；高：评分≥6分)和SYNTAX评分(低：评分≤24分；中：24分<评分<30分；高：评分≥30分)进行分层，比较不同分层的MVCAD患者其3年的累积不良心脑血管事件发生率。分析发现，一站式HCR组的累积不良心脑血管事件明显低于PCI组，但与CABG组相似。分层分析显示，累积不良心脑血管事件发生在低、中分层的3组患者中无显著差异，然而在高EUROSCORE分层的患者中，一站式HCR组明显低于CABG组和PCI组，高SYNTAX分层的患者中，一站式HCR组显著低于PCI组，但与CABG组相似。由此可见，HCR治疗MVCAD效果良好，尤其是在高危患者中可优于CABG和PCI，但仍需更长随访时间的随机对照研究数据来验证其远期疗效。

3.2 不同微创外科血运重建策略的HCR疗效

目前应用于HCR中的微创外科心肌血运重建策略主要包括MIDCAB、机器人CABG两大类，后者进一步分为机器人辅助CABG和机器人全内镜CABG(totally endoscopic coronary artery bypass grafting，TECAB)。

MIDCAB是迄今为止应用最多和证据最为充分的微创外科策略。标准手术方法为通过左前小切口获取IMA，在直视下对IMA和前降支进行吻合。POLMIDES研究[9]早已证实MIDCAB联合PCI和药物洗脱支架植入治疗MVCAD，具有良好的安全性和中期疗效。该研究纳入200例MVCAD患者(所有患者的血管病变均经冠状动脉造影证实)，按1∶1随机分至HCR组和传统CABG组，5年后两组的全因死亡率、心肌梗死、重复血运重建、卒中和主要不良心脑血管事件发生率无明显差异。然而，最近的MERGING研究[20]有不同的发现，研究者将60例3支冠状动脉病变患者按2∶1随机分入HCR组和传统CABG组，随访2年后，HCR组与传统CABG组的全因死亡、心肌梗死和卒中发生率均无显著差异，但在两组均观察到非计划的重复血运重建随时间推移而增加，且HCR组明显高于CABG组(14.5% vs 5.9%，P=0.04)，值得注意的是，HCR组未出现因支架内再狭窄而进行的再干预。在该项研究中，HCR未显示出预期的优势，可能与其相对短的随访时间有关，较短的时期内IMA移植物相较于大隐静脉移植物的优越性尚未显现。临床实践中，MIDCAB联合PCI治疗是否能替代传统CABG治疗MVCAD，仍需更大规模的研究证实。

机器人辅助CABG的手术程序为术者通过机器人系统获取LIMA，再经左前小切口直视下手动吻合IMA和LAD。迄今，尚无随机临床试验直接比较机器人辅助CABG联合PCI与其他血运重建策略的疗效差异。Giambruno等[21]对实施HCR(机器人辅助CABG联合PCI)147例和传统CABG 682例患者进行倾向匹配评分，并使用反向概率加权进行调整后的分析。结果显示，HCR组与CABG组在出血再探查、围手术期心肌梗死、卒中、需血液透析、输血率、机械通气时间和ICU住院时间无明显差异，但HCR组在降低住院死亡率，缩短平均住院时间方面更有优势。HCR组和CABG组平均随访96个月和70个月，两组在生存率和重复血运重建方面无差别，但HCR组心绞痛的缓解更明显。

TECAB，即在无开放切口的情况下，术者通过窗口径路获取移植血管，移植血管的吻合完全在封闭的胸内机器人系统中进行。随着TECAB的开展，多支血管TECAB联合PCI的高级杂交手术(AHCR)逐渐兴起。实现早期功能恢复和对多支血管行旁路移植是AHCR的重要亮点。2018年发表的一项研究[22]分析了57例接受AHCR治疗的患者，研究显示TECAB完全成功，无中转开胸手术，其中50例(87.7%)采用双侧IMA移植，围手术期未见手术部位感染、心肌梗死、卒中和出血再探查。有54例患者在TECAB后接受了冠状动脉造影(作为AHCR的一部分或是术后3个月的随访)，LIMA移植物的通畅率为95.2%(60/63)，右侧IMA移植物的通畅率为95.7%(45/47)。AHCR术后1年90%患者无不良心脑血管事件发生，生存率为96.2%；术后3年80.2%患者无不良心脑血管事件发生，生存率为92.8%。此外，新近一项研究还评价了AHCR术后的残余心肌缺血，证实AHCR具有完全血运重建的高成功率[23]。此研究中共57例患者接受AHCR治疗，其中51例进行了术后冠状动脉造影计算残余SYNTAX评分，完全或接近完全血运重建者(残余SYNTAX评分≤8分)有44例患者(86%)，其中16例患者(31%)实现了完全血运重建(残余SYNTAX评分为0分)。机器人CABG，尤其是TECAB，手术难度大，学习时间曲线长，中转开胸手术比例高。尽管如此，当前的临床结果依旧令人振奋，可以预料，未来AHCR将为MVCAD治疗带来新的机遇与发展。

3.3 一站式与分站式HCR的比较

HCR包括两种手术策略。其一是一站式HCR，即在同一间杂交手术室内实施一次麻醉，完成两种术式，通常先完成CABG，数分钟内再进行PCI治疗。其二是分站式HCR，PCI与CABG分别于介入导管室和外科手术室进行，其间可间隔数小时、数天和数周，根据内外科手术顺序的不同，进一步分为先CABG后PCI和先PCI后CABG两种方案。

一站式HCR最大的优势在于术中可即刻造影判断桥血管的通畅性，以便及时处理桥血管的异常。Zhao等[24]对112例行一站式HCR治疗的患者进行了完整的冠状动脉造影，发现有12%的移植物血管造影缺陷，立即通过对移植物进行调整，术中开胸行PCI转为传统CABG等方式修复病变。于医生而言，一站式HCR无需考虑内外科手术的逻辑顺序，并可在左主干保护的基础上行高风险PCI治疗；于患者而言，一次麻醉的时间内即完成两种手术，心理体验良好。然而，手术应激与造影剂对肾功能的双重打击不容忽视，尽管有研究显示，一站式HCR不会显著地增加急性肾损伤风险[25]，但该结果是否同样适用于合并慢性肾功能不全的患者仍有待进一步研究证实。此外，CABG手术相关的炎症反应将增加支架内血栓的形成风险，而应用鱼精蛋白逆转肝素对支架内血栓是否存在影响尚无明确的文献报道。与此同时，杂交手术室建设尚未普及，掌握并能开展一站式治疗的医务人员有限，手术费用昂贵等因素限制了一站式HCR的应用。

分站式HCR无需杂交手术室即可开展，对于不同层次的医疗机构而言，可操作性更胜一筹。其中更为广泛采用的是先CABG后PCI，其优势类似于一站式HCR，可造影证实桥血管通畅，并可在左主干血运重建的前提下行PCI治疗。一旦该种方案介入治疗失败再转为CABG，将进一步增加手术难度与风险，而先PCI后CABG的方案，在行PCI时无左主干保护，因此主要用于紧急处理罪犯血管，改善急性心肌缺血的情况。但该方案不仅无法造影评价移植血管，而且在双联抗血小板治疗下行CABG，将增加手术出血风险。此外，无论分站式HCR的顺序如何，都难以预判两种手术的间隔期内残余冠状动脉病变是否会进展为罪犯病灶。

当前尚无直接比较一站式与分站式HCR的随机临床试验，也无随机对照研究直接评价分站式HCR先行PCI与先行CABG临床结果的差异。一项单中心小样本的回顾性研究发现[26]，先行PCI与先行CABG的分站式HCR治疗者相比，两者的围手术期结果和中期结果均无明显差异。

4 目前的问题与展望

HCR治疗冠心病的初衷在于减少创伤和手术并发症，最大程度地增加远期获益。虽然大量临床研究证实了杂交手术的安全性和可行性，但还存在一些尚待解决的问题。首先，作为目标人群的MVCAD患者仍需进一步精准评估，在整体风险评估的基础上，运用SYNTAX评分阐明斑块负荷，组合EUROSCORE评分筛选高危人群，应当被优先考虑，以实现真正有效获益人群的个体化治疗。其次，最佳的杂交手术策略及其在不同人群中的外推性有待进一步评价，杂交手术的安全性仍需更多和更深入的研究，尤其是需大规模、多中心和前瞻性的随机对照研究来印证，包括在同一人群中不同手术策略的直接比较，分站式HCR先行PCI与先行CABG的直接疗效对比等。目前正在进行的多中心随机对照研究HCR试验[27]，旨在比较MVCAD患者行HCR治疗与PCI治疗后随访5年的疗效差异，预计招募约2 300例稳定性冠心病患者进入研究，其研究结果将进一步丰富复杂冠心病血运重建的证据和指导手术策略的选择。相信未来随着大规模研究的开展，现有问题的逐步解决，杂交手术将在MVCAD治疗中取得新的突破。