丹皮酚对氧化应激和炎症信号通路的调控机制

张 鹏，尹 星，刘 璐，廖 冰

（沈阳工学院生命工程学院，辽宁抚顺 113122）

丹皮酚（Paeonol），化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，其化学分子式为C9H10O3，易溶于有机溶剂，稍溶于水，可随水蒸气挥发，其相对分子质量为166.18[1]。丹皮酚具有多种药理活性，如抗炎、神经保护、抗肿瘤、抗心血管疾病等[2-5]，近年来在医学研究、生物医药等领域中备受关注。2020 年我国禁止使用促生长类抗生素作为饲料添加剂，迫切需要绿色、无公害且具有抗生素效果的替代品。丹皮酚已在人医临床应用50 多年，临床应用资料丰富，并且随着人工合成技术的日渐成熟[6]，丹皮酚有望作为新时代重要的饲料添加剂之一。本文综述了丹皮酚的临床药理作用及其作用机制，以期为丹皮酚在畜牧生产中应用推广提供有价值的建议。

1 丹皮酚对机体的保护作用

1.1 丹皮酚的抗炎作用 丹皮酚作为多酚类化合物之一，在20 世纪50 年代，就以丹皮酚磺酸钠注射液针剂用来治疗腹痛、风湿痛、神经痛等炎性相关疾病[7]。有研究表明丹皮酚对肾脏、肝脏、肺脏等主要脏器炎性疾病具有良好的预防和治疗作用[8-10]，尤其在胃肠炎疾病上发挥的治疗效果更加显著，金修哲[11]研究发现100 μmol/L丹皮酚可有效缓解猪传染性胃肠炎炎症反应，且丹皮酚对防治小鼠结肠炎[12]、胰腺炎[13]也有明显效果。在炎性反应中，NF-κB 在诱导转录和调节炎症相关基因表达过程中扮演重要角色，如炎症介质环氧合酶2（Cyclooxygenase 2，COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）、前列腺素（Prostaglandin，PGE），炎症因子白介素6（Interleukin 6，IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，均由NF-κB 进行转录调控。现已发现，利用中草药有效成分或基因技术可以有效阻止NF-κB与核酸序列相结合，抑制通路基因IKK、IκB、p65、p50、p52表达，降低相关炎症因子含量，进而治疗炎症相关疾病[14]。Wang 等[15]研究发现，丹皮酚通过阻断TLR4/ MyD88/NF-κB 信号通路传导，抑制小鼠血清TNF-α、IL-1β和IL-6 含量，缓解急性肺炎的临床症状。除此以外，丹皮酚还能有效保护内毒素引发的肾脏损伤[16]，缓解酒精诱发的急性肝脏损伤[17]。综上所述，丹皮酚通过调控NF-κB 信号通路中靶向基因的表达，降低相关炎症因子含量，从而改善动物机体炎性疾病。

1.2 丹皮酚的抗氧化作用 丹皮酚及其衍生物的化学结构中具有酚羟基官能团，羟基可以抢先与引发链式反应的自由基活性物质结合生成稳定化合物，达到去除氧自由基效果[18]。除此之外，近年来学者发现丹皮酚抗氧化机制还与Nrf2 信号通路有关，核因子NF-E2 相关因子2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor，Nrf2）是一种重要的氧化还原敏感性转录因子，对维持机体抗氧化及防御氧化损伤有重要作用[19]。临床调查发现，氧化应激给畜牧业生产带来极大损害，除造成免疫失败，诱发家畜传染病以外，亦会造成奶牛、肉牛、蛋鸡、生猪生产性能下降，严重时会造成动物大面积死亡。有研究表明，丹皮酚通过调控Nrf2/ARE 通路可有效清除机体氧自由基、抑制丙二醛、髓样过氧化物等氧化酶，防治机体多器官氧化损伤[20]。Zhang 等[21]认为丹皮酚可以改善糖尿病肾纤维化，其机制与调节Nrf2/ARE 通路有关。不仅如此，丹皮酚对急性心肌梗死大鼠[22]、糖尿病小鼠[23]等模型均表现出良好的治疗效果，其药理作用机制均与抑制氧化应激、调控Nrf2 通路有关。因此，丹皮酚可以维持机体氧化还原平衡，保护机体免受氧化损伤。

1.3 丹皮酚的免疫调节作用 丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）存在于细胞内重要转导信号通路，近年来研究发现其与NF-κB 信号通路共同维系机体免疫功能[24]。目前，多数学者认为丹皮酚通过抑制MAPK 下游蛋白P38、ERK1/2、JNK 磷酸化，发挥免疫调节、保护免疫器官、促进免疫器官生长发育、调控免疫细胞数量等功能[25]。肝脏、脾脏、肾脏、胸腺作为机体重要的免疫器官，不仅要维持正常生理功能而且还担负着防御疾病的免疫功能，因此该类脏器生长发育情况常作为评价机体免疫指标之一。Nemeth 等[26]研究发现，丹皮酚可恢复可的松、环磷酰胺等免疫抑制剂所引起的脾脏减轻，促进免疫器官生长。另有研究发现，丹皮酚通降低丙谷转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）含量，修复肝组织病变缓解肝脏损伤及肝硬化的程度[27]。在体液免疫方面，丹皮酚能提高循环血液中T 细胞的比例[28]、促进淋巴细胞转化[29]、诱导淋巴因子分离，有效调节动物机体体液免疫功能。综上所述，丹皮酚既可保护甚至促进免疫器官的生长发育，又可以调控相关免疫细胞数量，达到双重免疫调节作用。

2 丹皮酚在动物生产方面的应用前景

传统方法提取丹皮酚纯度低、提取效率慢、原料消耗大、成本高，导致丹皮酚近50 多年来只限于人医临床应用，但目前通过化学合成技术可以大量生产丹皮酚，其纯度高达99%以上[30]，不仅可降低药物成本而且药物稳定性也得到保证，因此该药应用于动物生产指日可待。近年来研究发现集约化养殖会造成饲养动物免疫力下降、易受细菌病毒感染、饲料转化率降低，严重影响畜牧业发展[31-33]。丹皮酚通过调控Nrf2、NF-κB、MAPK 信号通路，能有效提高机体免疫力、抗氧化、抗炎水平，在小鼠[34]、大鼠[35]、人[36]上均有报道。因此丹皮酚作为饲料添加剂可以发挥抗炎、抗氧化药理作用，以此有效预防家畜疾病的发生发展，为家畜健康生长保驾护航。另外丹皮酚可以作为宠物饲料添加剂，用于临床辅助治疗犬猫高血脂、动脉粥样硬化[37]、预防老年犬心衰[38]的处方粮。除此以外，动物消化功能决定耗料增重比、料蛋比、料乳比等生产指标，尤其是胃肠发生炎症反应时，会严重影响动物的生产性能。国内外有大量研究证明，丹皮酚具有抗炎效果，尤其是在预防和治疗胃肠疾病[39]方面较为显著，因此丹皮酚不仅可以改善炎症、氧化应激等损伤，还可以通过保护胃肠道提高饲料转化率，从而给生产带来巨大经济利益。

3 小 结

中药单体丹皮酚副作用小、不易产生耐药性，且具有广泛的药理作用，使其有望成为新型饲料添加剂潜在研发对象。丹皮酚对Nrf2 的激活和NF-κB、MAPK 炎症信号传导通路的抑制被认为是其发挥抗炎和免疫增强作用的主要机制。然而，目前大量关于丹皮酚生物活性及药理作用的研究主要集中在细胞和动物模型，临床应用也仅限于人。因此，丹皮酚对家畜生产性能的改善、常发疾病的防治效果及其作用途径和机制需进一步完善，并在实际生产中需要验证和评价。