丹皮酚衍生物的活性研究

李娟花

丹皮酚本身具有很好的药理活性，如抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗动脲硬化、抗抑郁、抗过敏、降血糖等。近年来，人们对丹皮酚进行了大量的结构修饰及改造，研制具有更好疗效的药物，提高其生物利用度。

一、对酚羟基进行修饰的丹皮酚衍生物及其活性

1、丹皮酚羰酸酯类衍生物

潘显道等通过酯化反应合成的5-硝基-2-呋喃甲酸的丹皮酚酯对人肿瘤细胞有抑制作用。崔京浩等将丹皮酚及去甲丹皮酚与非甾体抗炎药拼合成了多个酯化合物，表现出很强的抗炎活性。彭永练等以丹皮酚为原料，经修饰后与非甾体抗炎药缩合，合成酯类双缩合化合物，抗炎活性均明显强于布洛芬，且胃肠道不良反应明显降低。酪氨酸酶是黑色素生物合成酶，虽然皮肤产生黑色素是抵御紫外线辐射的主要防御机制，但表皮色素的过度积累可引起各种色素沉着障碍，如黄褐斑、雀斑和黑变病。因此，酪氨酸酶抑制剂日益受到重视。Sheng等以丹皮酚为原料，通过肉桂酸衍生物的酯化反应，设计合成了新型酪氨酸酶抑制剂。大多数化合物（IC50为2.0-163.8μmol/L）比其母体化合物IC50为121.4-5 925.0μmol/L）具有更好的酪氨酸酶抑制作用。其中（E）-2-乙酰基-5-甲氧基苯基-3-（4-羟基苯基）丙烯酸酯、（E）-2-乙酰基-5_甲氧基苯基-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸酯和（E）-2-异丙基-5-甲基苯基-3-（4-羟基苯基）丙烯酸酯具有较强的酪氨酸酶抑制活性，IC50分别为2.0、8.3、10.6μmol/L。并且它们对酪氨酸酶的抑制作用是可逆的。

2、丹皮酚磷酸酯类衍生物

阿瑟顿-托德反应是引入磷酸基官能团的化学修饰的重要方法。为了寻找具有较高抗肿瘤活性和较低毒性的新化合物，Ju等合成了4-0-磷酸基丹皮酚类似物，具有较好的抗肿瘤活性，其机制和结构活性关系有待进-步研究。Li等利用简单的磷酸化反应，合成了-系列高收率的丹皮酚磷酰胺哌嗪类化合物，其中哌嗪药物组分与丹皮酚偶联，以提高其生物活性。

3、丹皮酚NO供体衍生物

NO可通过多途径发挥抗动脲粥样硬化作用，具有扩张血管、抑制心肌收缩、抗血细胞钻附、抗血栓形成和抗血管平滑肌细胞增殖等心血管活性。李芳耀等以丹皮酚为先导物，在丹皮酚分子中引入NO释放基团，设计合成具有NO释放作用的3种新型丹皮酚衍生物。

二、对羰基进行修饰的丹皮酚衍生物及其活性

1、丹皮酚Schiff碱衍生物

Schiff碱衍生物总共有3类：（1）丹皮酚缩单胺Schiff碱类衍生物，如丹皮酚缩1，3-丙二胺、丹皮酚缩2-羟基-1，3-丙二胺、丹皮酚缩糠胺，抑菌性能明显提高;还能合成丹皮酚缩2-氨基酚、丹皮酚缩硫脲、丹皮酚缩盐酸氨基脲、丹皮酚缩硫代氨基脲等丹皮酚衍生物。（2）丹皮酚缩双胺Schiff碱类衍生物，如1，3-丙二胺缩合物，均具有抗氧化活性。丹皮酚缩羟基胺Schiff碱铜配合物清除自由基的能力要比丹皮酚缩二胺Schiff碱铜配合物清除能力要强。（3）丹皮酚Schiff碱类配位化合物，如丹皮酚缩乙醇胺Schiff碱及镍（II）配合物，对革兰阴性菌、阳性菌具有抑制作用。Tsai等发现丹皮酚是通过抑制细胞外信号调节激酶，p38和核转录因子-KB途径抑制破骨细胞分化因子诱导的破骨细胞生成。以丹皮酚为原料，合成一种新化合物5-甲氧基-2-[1-（2-哌嗪-1-基）乙基亚胺）乙基]，该化合物可以促进人单核细胞分化成破骨细胞，通过NF-KB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进破骨细胞生成，与丹皮酚抑制破骨细胞生成的机制不同。

2、丹皮酚噻唑类衍生物

Tsai等合成了新型氨基噻唑-丹皮酚衍生物，这些化合物对人胃腺癌和人结直肠腺癌具有很高的抗癌活性。在这些化合物中，N-[4-（2-羟基-4-甲氧基苯基）噻唑-2-基]-4-甲氧基苯磺酰胺具有最强的抑制活性，该化合物对人胃腺癌的IC50值为4.0μmol/L，对人结直肠癌的IC50值为4.4μmol/L，对人宫颈腺癌的IC50值为5.8μmol/L;4-氟-N-[4-（2-羟基-4-甲氧基苯基）噻唑-2-基]苯磺酰胺的抗癌活性次之，对人胃腺癌、人结直肠腺癌和人宫颈腺癌细胞的IC50值分别为7.2，11.2和13.8μmol/L，同时对成纤维细胞的细胞毒性也较低。新型氨基噻唑-丹皮酚衍生物可能成为治疗胃肠道腺癌的抗癌药物。Fu等为了治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征，将2-氨基噻唑部分与丹皮酚偶联制备氨基噻唑-丹皮酚衍生物。在这些化合物中，2-（2-氨基噻唑-4-基升5-甲氧基苯酚具有最强的活性，与其他化合物及地塞米松相比，该化合物通过综合抑制趋化因子/细胞因子、减轻中性粒细胞浸润、消除肺泡腔蛋白渗出等作用，可有效减轻急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的症状。

3、丹皮酚肪类衍生物

Lee等以丹皮酚為原料合成丹皮酚肪[l-（2-羟基-4-甲氧基苯基）乙酮肟]，丹皮酚肪可抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的人脐静脲内皮细胞生成，比丹皮酚抑制细胞增殖作用更有效，并降低纤维肉瘤细胞中磷脂酰肌醇3-激酶，磷酸化蛋白激酶B和血管内皮生长因子的水平。

三、对酚羟基和羰基同时进行修饰的衍生物及其活性

为了寻找具有更强抗肿瘤活性的化合物，董环文等设计合成了一系列3-氨基取代苯并呋喃酮类化合物，该类化合物对人结肠癌细胞和人肝癌细胞具有很好的抑制活性;Anh等成功合成了9个新的噻唑烷类丹皮酚衍生物。其中5-[（7-甲氧基-4-氧代-4H-铬代-3-基）亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮和5-[（7-甲氧基-4-氧代-4H-铬代-3-基）亚甲基]-3-甲基噻唑烷-2，4-二酮对人表皮样癌和乳腺癌细胞株具有较强的选择性杀伤作用。结果表明，该类化合物成本低、疗效好，是潜在的选择性抗癌药物。Huang等合成了具有4-甲氧基苯基磺酰侧链的2-氨基噻唑核丹皮酚衍生物，并用对位取代的苯甲酰氯和酰氯取代了氨基。2-（2-苯甲酰胺基噻唑-4-基）-5-甲氧基苯基-4-甲氧基苯磺酸盐在HepG2中具有显著的抗HBV的活性，IC50值为6.32μmol/L，SI为59.14，超过了先前合成的化合物。

基金项目：本文系陕西省科技厅专项科学研究计划项目，课题方向为丹皮酚的提取、衍生物的制备及抗菌活性，研究编号为16JK2035。