失眠障碍伴发轻中度抑郁的机制及中药干预进展
2021-12-05魏娅男刘振华王小婷
魏娅男,刘振华,王小婷
(1山东中医药大学中西医结合专业;山东第一医科大学附属省立医院:2睡眠医学科,3耳鼻喉科,山东济南 250000)
失眠是指在有合适的睡眠时间和环境下,仍对睡眠时间和(或)质量不满足,且伴有日间社会功能损害的一种主观体验[1]。2017年一项Meta分析发现,失眠障碍在我国的总患病率高达15.0%[2]。且随着社会生活节奏加快,失眠的发生率有逐年增高的趋势。长期失眠不仅造成机体的生理损害,还会引发抑郁等心理障碍[3],据统计,临床上约41%的失眠患者伴有抑郁症状[4],失眠症状持续越久,越易出现抑郁症状[5],失眠患者合并抑郁症的可能性增加2 倍[6]。同时,研究发现高达90%的抑郁症患者存在失眠这一独立症状[7],失眠可能是抑郁症的一个独立的临床预测因素,也可以作为抑郁症一项重要的标记物[8],两者常共同存在[9],相互影响。
失眠抑郁共同的发病机制目前未完全清楚,目前认为与神经递质失衡、神经内分泌紊乱、神经可塑性损伤有关,并且细胞因子、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、代谢紊乱等是两者发生的共同影响因素[10]。研究也强调了[11-12]应激和遗传因素在失眠与抑郁发生上的联系。
1 失眠障碍伴发轻中度抑郁的机制
1.1 现代医学认识
1.1.1 神经内分泌因素 失眠障碍发生的3P学说目前被广泛认可,即失眠是在易感因素(predisposing factor)基础上,当受到促发因素(precipitating fac⁃tor)时发生的,在维持因素(perpetuating factor)下持续存在[1]。
下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pitu⁃itary-adrenal axis,HPA or HTPA axis)是由下丘脑、垂体、肾上腺三者相互作用构成的。HPA轴在神经内分泌系统中发挥十分重要的作用,其中包括调控应激[13]。失眠患者长期处于一种HPA 轴亢进的慢性应激状态,垂体的促肾上腺皮质激素释放激素(cortico⁃tropin-releasing hormone,CRH)神经细胞高度激活,导致垂体前叶分泌过多的促肾上腺皮质激素(adre⁃nocorticotropic hormone,ACTH),过剩ACTH 的促进肾上腺皮质大量分泌糖皮质激素(glucocorticoid,GCs),GCs具有抗炎、抗毒、抗休克作用,还能抑制免疫应答。内源性GCs 在灵长类与啮齿类中分别是皮质醇(compound F)及皮质酮(corticosterone,CORT)。
大量研究表明,GCs 及其受体在抑郁的发病机制中占有重要地位[14]。过多的GCs 抑制了机体的免疫功能,激活大量炎性因子。目前较为明确的是,抑郁症的发生与细胞因子分泌增多相关[15]。Steiger等[16]研究发现炎症产生疼痛反应,疼痛反应抑制松果体分泌褪黑素,褪黑素分泌不足又加重了失眠。Conti等[17]发现产前暴露于地塞米松,后代与抑郁相关的基因会发生重组,使神经或神经元形态发生改变。多项基础研究发现,在各种急慢性动物抑郁模型中均可发现CORT 的升高[18-19]。给予慢性CORT 注射能使大鼠产生抑郁和焦虑样行为,也是目前建立实验动物抑郁模型的方法之一[20]。Katz 等[21]发现,抑郁患者大多有HPA 轴功能紊乱的现象,在治疗上,下调HPA轴功能,降低患者GCs水平也可改善抑郁症状。长期增高的GCs 引起糖皮质激素受体(glucocorti⁃coid receptor,GR)功能下调或数量减少,无法完成正常的负反馈调节,从而HPA 轴长期保持亢进,进一步增加GCs 分泌[22],持续增高的GCs 可导致下游的炎症因子、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、BDNF 等细胞因子水平改变,更加重了抑郁。
1.1.2 神经递质失衡因素 抑郁症的发生与脑中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)分泌不足相关[23]。目前使用的大多数抗抑郁药物是通过抑制5-HT 及NE 的再摄取,增加突触间隙的5-HT、NE含量来发挥作用。
HT 受体广泛参与人类睡眠与觉醒、认知等活动,5-HT 能神经元的放电在觉醒期最为活跃,在NREM 期变弱,REM 期时停止,表明5-HT 有促进觉醒的作用[2]。失眠障碍产生过多的促炎症因子也可以使5-HT 的合成显著下降[24]。NE 参与了脑内奖赏系统和学习记忆功能,其通过作用于不同的受体选择性地兴奋其他觉醒系统,抑制睡眠[2]。
与睡眠相关的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric ac⁃id,GABA)能神经元在睡眠期放电高于觉醒期,表明其可以促进睡眠[2],GCs与GABA的产生与代谢相关[25],GABA 的减少使脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)合成减少,BDNF 与神经元轴树突的生长、突触的结构及重构、突触传递的效率关系密切[26]。中枢BDNF等营养因子含量降低使得神经突触发生可塑性损伤,从而继发了下丘脑、海马、杏仁核的损伤,是抑郁的发生危险因素。提升脑内GABA、BDNF水平,降低皮质兴奋性,可以显著改善失眠症状[24]。GABA 的减少,还能造成与兴奋性神经递质的谷氨酸(glutamate,GLu)的比值发生改变,使神经细胞膜N-甲基-D-天冬氨酸(N-meth⁃yl-D-aspartic acid,NMDA)受体合成减少,NMDA 在调节轴树突的发育及神经元的存活的方面发挥关键的作用[25],其合成减少也可以导致杏仁核、下丘脑、海马神经元的损伤,加快抑郁进程[27]。
1.1.3 其他因素 神经肽类物质神经肽Y(neuropep⁃tide Y,NPY)及P物质(substance P,SP),与单胺类神经递质共同作用,能够调控生物钟。研究发现失眠伴抑郁的患者神经肽水平较高,P物质水平较低,这可能是失眠与抑郁相关性的因素之一[28]。李敏[29]对比发现左侧额中回、左侧颞中回,两脑区是可能合并失眠症状的抑郁障碍发生的关键神经生物学机制,也可能是影像学方面具特异性的指标。左侧额中回功能异常可能是介导伴失眠症状抑郁障碍与失眠障碍产生的共同神经生物学机制。
总的来说,失眠障碍与抑郁症的病理机制与神经、免疫、神经内分泌等多个系统关系密切,且各因素之间相互作用。
1.2 中医学认识
失眠障碍在中医中有“不寐、目不瞑、不眠、不得卧”等称谓。中医虽无“抑郁症”这一病名,但是在对于“梅核气、脏躁、百合病、郁证”的描述中有相关表述,《金匮要略》中有“咽中如有炙脔”“意欲食,复不能食,常默然,欲卧不能卧,欲行不能行”“喜悲伤欲哭,象如神灵所作”等描述,明代的虞抟在《医学正传》中首次使用“郁证”之名。在对“脏躁、梅核气、百合病、郁证”等类似当代抑郁症的疾病描述中也有“欲卧不能卧、失眠多梦”等失眠症状,不难发现,中医学在古代即认识了失眠与抑郁存在联系。蒋洋洋等[30]认为本病在中医中属于“不寐”和“郁证”,提出病机是肝失疏泄,脾失健运,心失所养。周培培[31]认为该病的病机在于阳郁痰阻、心胆不宁,使用柴桂温胆定志汤治疗该病疗效显著。李楠等[32]认为失眠与抑郁相关性的病机在于卫气失常,神机不和,因卫气出入是维持睡眠觉醒的内在机制,阳郁神颓,又发为抑郁。刘剑锋等[33]表示本病的主要病机为神明失养、情志不舒。张少婷等[34]等通过对该病进行中医体质学研究发现,抑郁严重程度与失眠具有相关性,抑郁症伴失眠患者在气郁、气虚、阳虚等9 种不同体质中,以气郁质为主。李楠等[35]研究发现失眠障碍共病抑郁的病理基础之一是阴虚,主要致病因素为痰、瘀、热。结合古代医家著述及当代医家观点,两者的主要病因均有情志失调,病机皆和情志不舒、神明失养有关,与瘀、热、痰、阴虚等因素关系密切。病位涉及肝、心、脾、肾。病机有肝气郁结、心神失养、肝郁脾虚、卫气失常、阳郁痰阻、阴虚内热等,其中“肝郁、心神失养”最有可能是病机核心。在临床治疗上首先应该做到准确辨证,然后再进行下一步的治疗。
2 失眠障碍伴发轻中度抑郁的中药干预进展
陈懿琳[36]在探究中草药产品对台湾人失眠障碍与抑郁症的治疗效果中发现,中药复方及单方被普遍用于失眠和抑郁症,用量比率最高的单味中药是酸枣仁、夜交藤及远志,且经方中酸枣仁汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、甘麦大枣汤。此外,逍遥散、百合地黄汤也是常用方剂。
2.1 酸枣仁汤
酸枣仁汤来源于《金匮要略》,组方酸枣仁、甘草、知母、茯苓、川芎。治疗肝血亏虚,虚热内扰证。多项临床药理学研究[37-38]发现,酸枣仁汤的镇静催眠、抗抑郁、抗焦虑效果显著。左文彪等[39]研究了不同剂量的酸枣仁汤对失眠大鼠脑皮质中代谢型谷氨酸(mGLU)受体m GLUR1、mGLUR2表达的影响,结果显示酸枣仁汤不同剂量组大鼠大脑皮质mGLUR1、mGLUR2表达均降低,提示酸枣仁汤的催眠效果,可能和调节大鼠脑皮质mGLU 受体的表达相关。李家豪等[40]发现,酸枣仁汤或许通过调控下丘脑5-HT的含量及受体表达来改善睡眠。欧喜燕等[41]发现单用合欢花、酸枣仁提取物或配合应用,都能使抑郁性失眠动物空间探索及自主活动能力提高,显著改善失眠动物抑郁性失眠的症状,这与提高脑内单胺类神经递质、GABA的含量,降低海马组织中Glu的含量,改变Glu/GABA 的比例,保护海马神经元密切相关,两者配合应用效果更出色。酸枣仁汤发挥镇静催眠、抗抑郁焦虑的作用原理与调节脑内神经递质的含量及相关受体的表达密切相关。
2.2 甘麦大枣汤
甘麦大枣汤来源于《金匮要略》,方药组成[37]:甘草,小麦,大枣。谭赛等[42]发现甘麦大枣汤抗抑郁的机制有调节HPA 轴、提高脑内单胺类递质水平、增加BDNF 及相关mRNA 的表达、改善细胞信号转导等。赵宣等[43]研究发现,抑郁症患者采用甘麦大枣汤合百合知母汤加减治疗后,其抑郁状态改善显著,并且其睡眠质量得到较好的改善。庄红艳等[44]总结发现甘麦大枣汤治疗抑郁症总有效率大部分在90%以上,且甘麦大枣汤还可联合耳穴压豆等一些中医特色疗法治疗抑郁及抑郁伴发的失眠等相关疾病。王庆夷等[45]研究发现甘麦大枣汤对CUMS 抑郁症模型大鼠有一定的防治作用,作用机制可能涉及对脑内单胺类递质的调节。
2.3 柴胡加桂枝龙骨牡蛎汤
柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》,由柴胡、龙骨、牡蛎、生姜、黄芩、人参、桂枝、茯苓、半夏、大黄、铅丹、大枣组成。主要治疗小柴胡汤证气冲心悸、烦惊不安者[46]。近代很多医家将其用于治疗一些精神或神经系统相关的疾病。刘旭昭等[47]将柴胡桂枝龙骨牡蛎汤与甘麦大枣汤联用,对于围绝经期失眠焦虑患者效果好。孙小添[48]通过对148例气郁质失眠患者研究发现,结果发现柴胡加龙骨牡蛎汤治疗气郁质失眠疗效显著,有条达肝气、解郁安神之效,能够调节神经功能,改善焦虑、抑郁状态,控制失眠症状。王省[49]建立嗅球摘除抑郁模型,发现柴胡加龙骨牡蛎汤的抗抑郁作用与调节细胞内AKT-mTOR 信号通路及前额叶Glu 的受体机制、改善神经突触可塑性相关。柴胡加龙骨牡蛎汤(10 g/kg)单次给药可以缩短小鼠的入睡潜伏期,延长小鼠的总睡眠时间。
2.4 逍遥散
逍遥散是治疗肝郁脾虚型抑郁症的对证方剂,临床研究广泛,有研究发现发现束缚应激后血清和中脑去甲肾上腺素及其前体物质表达明显升高,而逍遥散能够抑制其表达[50]。黄祖秀等[51]发现加味逍遥散合并中医心理干预治疗失眠伴发焦虑抑郁状态的效果较单纯的西药镇静药物好。景小莉等[52]发现枣安胶囊合并逍遥散治疗失眠伴抑郁焦虑状态的患者,能明显提高其睡眠质量、改善情绪状态及生存质量。逍遥散可以逆转慢性应激导致中枢海马的谷氨酸AMPA受体系统的表达失调和超微形态学上的病变[53],这对抑郁及失眠的治疗方面应该有较高的意义。
2.5 百合地黄汤
百合地黄汤来源于《金匮要略》,其用来治疗未经失治误治的百合病,现代多用于治疗多种情志及精神疾病。周湘乐等[54]研究发现百合地黄汤可抑制慢性应激抑郁模型大鼠血清IL-1β的升高,提高其海马5-HT 表达水平,可能是其抗抑郁作用机理之一。薛剑等[55]通过对CUMS抑郁模型大鼠的研究,发现百合地黄汤能够抑制单胺氧化酶活性,升高大鼠脑内5-HT等递质的含量,有效发挥抗抑郁作用。郑竹宏[56]研究表明百合地黄汤发挥治疗失眠的作用与调节大鼠体内GABA和Glu的含量相关密切,百合地黄汤对脑部单胺类神经递质的调节作用可能是其治疗失眠的作用机制。马珂等[57]研究表明百合地黄汤针对抑郁症的治疗,可能通过作用于31 个靶点,主要通过改善多巴胺能、5-羟色胺能等通路的功能发挥治疗作用,有多成分、多靶标、多通路整合调节作用。
3 结语
目前失眠障碍伴发轻中度抑郁的发病率逐年升高,给人们的心理与生理上带来了极大的痛苦,而目前的发病机制尚未完全明确,且目前西药治疗较为单一且副作用较大,而中医中药有着多靶点、副作用低的优势,在准确辨证论治的基础上,可有效改善患者的睡眠质量及抑郁情绪,临床研究上,应该继续研究该病的发病机制,发掘有效的中药方剂,以便为患者提供更优质的治疗方案。