外胚层发育不良受体EDA2R的研究进展

蓝希钳，肖海婷，罗怀容，陈建宁

（西南医科大学药学院：1衰老与再生医学实验室，2药理学教研室，四川泸州 646000）

肿瘤坏死因子受体超级家族（tumor necrosis fac⁃tor receptor superfamily，TNFRSF）的死亡受体（death receptor）以及它们的配体在胚胎正常发育及机体免疫和炎症反应过程中扮演了重要角色。外胚层发育不良受体（ectodysplasin A2 receptor，EDA2R）是一个在20年前被鉴定出来的TNFRSF成员（TNFRSF27）［1］，在肿瘤发生、雄激素性脱发等过程中起到重要的作用，但对于该受体作系统性介绍的综述文章尚未见报道。本文就该受体的研究进展作一系统性的综述，旨在为相关研究提供新的思路。

1 EDA2R的蛋白结构和配体

1.1 EDA2R的蛋白结构

EDA2R 基因位于人类染色体Xq12，全长约43kb，有6个外显子（GenBank 登录号：NG_013271），转录产生多个长度不一的mRNA，翻译生成的蛋白主要为包含297 个（EDA2R-s）或318（EDA2R-L）个氨基酸的三型跨膜蛋白质，其N末端朝向胞外，但缺失信号肽，单次跨膜，C 末端朝向胞内。EDA2R 蛋白可分为三个区域：①胞外区，包含136 个氨基酸残基，由三个富集半胱氨酸的区域组成；②单个跨膜区，包含21 残基；③胞内区，EDA2R-S 有140 个残基，而EDA2R-L 则有161 个残基。虽然EDA2R-L 在近膜部位比EDA2R-s多出21个残基，但两者在功能和活性上基本没有差别［2-3］。由于EDA2R 胞外区的氨基酸序列与TNFRSF 中的TNFRSF19（68%）和EDAR（45%）等相似程度最高，所以其被划归为TN⁃FRSF 蛋白家族的成员。然而一个有趣的现象是，EDA2R胞内区与TNFRSF蛋白家族中的其它成员没有显著的同源性，而且也不包含死亡结构域（death domain，DD）。此外，小鼠的EDA2R基因也位于X染色体，有7个外显子（GenBank 登录号：NC_000086）；所编码的蛋白序列与人的同源性高达80.7%，分子结构与人的EDA2R相同。

1.2 EDA2R的配体

EDA-A2 是目前已知的EDA2R 的唯一配体，由Ectodysplasin A（EDA）基因编码，蛋白全长为389 个氨基酸残基，其中N 末端为含有52 个残基的信号肽，成熟肽的分子量约为35 kD。EDA基因编码的另一个蛋白是EDA-A1。与EDA-A2 相比，EDA-A1 仅多了两个氨基酸残基（Glu308 和Val309），但却不能与EDA2R 相结合［1］；与EDA-A1 相结合的受体是EDAR（ectodysplasin A receptor）。另外，尽管EDA2R的胞外区在氨基酸序列上与多个TNFRSF蛋白家族的成员高度相似，但这些受体的配体，如APRIL，Blys/TALL-1，4-1BBL，CD27L，CD30L，CD40L，FasL，GITRL，OX-40L，RANKL，TNF-a，TRAIL/APO2L，都不能与之结合。同样，EDA-A2 也不能与其它TNFRSF 蛋白家族成员（如EDAR、TNFRSF19）相结合。

与其它TNFRSF 蛋白家族受体相似，EDA2R 受体的胞外区与配体EDA-A2 相结合时，通过形成三聚体，引起胞内部分发生构象变化，并将信号传递到下游的一系列通路。下游信号通路的激活程度与配体EDA-A2的浓度成正比，即配体浓度越高，下游通路的激活程度也越高［1-2］。然而，受体表达的增高也会增强下游通路的活性。如在HEK293 细胞中过表达EDA2R，也可激活下游的NF-KB信号通路［2-4］。推测这可能是受体表达的增加增强了配体的敏感度，也可能是该受体还存在其它不依赖EDA-A2配体的信号激活途径，如同EDAR 受体能在不与配体相结合的情况下直接募集Caspase 8 并激活细胞凋亡那样[5]，其具体的分子调控机制还有待更深入的研究。另外，如果没有与配体相结合，EDA2R 的胞外部分很容易脱落，并且胞内部分也容易被金属蛋白酶降解，而与配体EDA-A2的结合则可以稳定EDA2R胞内外的结构[6]。

2 EDA2R的表达分布

通过RT-PCR 检测EDA2R 基因mRNA 的表达水平，Newton 等[7]发现，EDA2R在小鼠的胚胎发育的E8.5 d就有表达，且一直持续整个胚胎的发育过程。通过对转录组分析，Yue等［8］进一步发现，EDA2R基因在小鼠胚胎的四肢部分较高水平地表达，在中枢神经系统呈现部分表达，在肝脏内则表达较低。Yan等［1］通过原位杂交，也发现EDA2R在小鼠胚胎发育E 17 d 后，在胎儿皮肤的毛囊泡中表现为较高的表达水平。这些研究说明EDA2R在胚胎发育过程中呈现高表达的模式。

EDA2R 基因在成年人和小鼠的多个器官组织中均有表达。Newton 等［7］还发现在成年小鼠的心脏、肾脏、小肠、肺、睾丸、前列腺、乳房、子宫、骨骼肌等器官组织中，EDA2R都有高水平的表达；但在脑、肝脏、脾脏、胸腺等部位，则没有检测到EDA2R 的表达。Yue等［8］的研究则发现，EDA2R在成年小鼠的皮下脂肪垫和膀胱中呈现高表达，在生殖器脂肪垫、心脏、肾脏、卵巢、胎盘等器官组织中呈现部分表达。在人的肾上腺、脑、结肠、子宫内膜、食管、胆囊、心脏、肾脏、肺脏、卵巢、胎盘、前列腺、腮腺、皮肤、小肠、脾脏、胃、睾丸、胸腺、膀胱等器官组织中，EDA2R也被发现大量地表达［9］。虽然不同的研究报告的具体结果不完全一致，但整体上都表明EDA2R基因在成年人和动物的多个器官组织中普遍表达。

3 EDA2R 的表达依赖于p53

在胚胎成纤维细胞和结肠癌细胞中，EDA2R都被证实是抑癌因子p53的靶基因，抑制或敲除p53基因的表达会使得EDA2R 的表达被抑制，而诱导p53表达的阿霉素（adriamycin）也能促进EDA2R 的表达［10-11］。P53 能与EDA2R 第一个内含子中的两个相毗邻的共有序列结合，进而调节EDA2R 基因的转录，且只有当这两个共有序列同时发生突变才能阻断依赖于p53 的EDA2R 的表达。编码EDA2R 配体EDA-A2 的基因EDA 也是p53 的靶基因，其表达也赖于p53［6］。在HEK293细胞中，过表达p53显著增加EDA 基因的表达，同时也会增加EDA-A2 的mRNA和蛋白的形成［6］。

4 EDA2R介导细胞的凋亡

TNFRSF 的死亡受体及它们的配体在正常的发育、免疫和炎症反应的调控中起到重要作用。这些死亡受体介导凋亡的能力被定位到一个由60～80 个氨基酸组成的保守的胞内结构域，该结构域被称之为死亡结构域（DD），其是死亡受体介导细胞凋亡的核心区域。TNFR1 是个典型的死亡受体[12]。研究表明，配体TNF-α与受体TNFR1结合后，能够诱导TN⁃FR1 三聚化，使胞内的DD 区构象改变，然后与接头蛋白TRADD（TNFRSF1A associated death domain）的DD 区结合，组装成与质膜结合的复合物I。TRADD能够帮助募集含有DD区的丝氨酸/苏氨酸激酶RIP1和衔接蛋白TRAF2。复合物I 的组装发生在脂质筏中，并通过RIP1 介导的IκB 激酶复合物的募集使得NF-κB 被活化，而JNK 是通过TRAF2 介导的MAP3激酶的活化而被激活。随后，TRADD和RIP1与复合物I 分离，并与胞质复合物II 结合；复合物II 由FADD（fas associated death domain）N 端的DED 区（death effect or domain）与Caspase-8 前体蛋白结合而成。在有利于TNFR1 诱导的细胞凋亡的条件下，caspase 8 前体在募集到复合物II 后被激活，随后导致下游caspase（例如caspase 3、6 和7）的激活，并最终造成细胞死亡。死亡受体Fas，Death domain 4 和Death domain 5与TNFR1稍有不同，与相应的配体结合后，这些受体的DD区会直接与FADD相结合而无需TRADD的参与，而后与Caspase-8（或-10）前体蛋白结合，启动Caspase 的级联反应导致细胞凋亡［3］。不同于大部分的TNFRSF 受体，EDA2R 的胞内区没有DD 区，不能直接与TRADD、FADD、RIP1（recep⁃tor-interacting protein 1）等接头蛋白相结合；但与配体EDA-A2相集合后，EDA2R可以导致包含FADD、caspase 8和caspase 10的二级复合物的形成，从而引发caspase 级联反应，造成细胞凋亡［3］。EDA2R 可能是死亡结构域出现之前死亡受体进化的早期阶段的蛋白分子，并且可能在胚胎发育和成年期的细胞凋亡诱导中发挥作用。

5 EDA2R 参与了NF-κB 和JNK 信号通路的激活

NF-κB（nuclear factor kappa-light-chain-en⁃hancer of activated B cells）是调节基因表达的细胞核转录因子，几乎存在于所有动物细胞类型中，并参与了应激、细胞因子、自由基、重金属、紫外线照射、细菌或病毒抗原等刺激对于细胞的反应，在细胞生存、胚胎发育和免疫应答调节中起到关键作用。NF-κB家族包括5 个成员：p50、p52、RelA（p65）、c-Rel、RelB，其中p50 和p52 分别由更大的前体分子p105（NF-κB1）和p100（NF-κB2）剪切而来。受体介导的NF-κB 激活主要有经典和非经典两种信号途径。在经典信号途径中，通常情况下，NF-κB 二聚体（主要是p50/RelA）和抑制蛋白IKK复合物（主要包括两个催化亚基IKKα 和IKKβ，以及调节亚基IKKγ 即NEMO）结合并以无活性状态存在于细胞质中。当刺激因素激活IKKβ后，使之将IKKα磷酸化，而IKKα被磷酸化后继续被泛素化，进而被降解，从而将NF-κB 二聚体释放成有活性的游离状态，进入细胞核，进而与靶基因的启动子上的特异序列相结合，驱动基因的表达。对于EDAR，被EDA-A1 激活后，其胞内的DD 区与接头蛋白EDARADD（edar-associat⁃ed death domain）相结合；后者将TAK1（TGF b-acti⁃vatedkinase1）、TAB2（TAK1-bindingprotein2）及TRAFs（TNF-receptor-associated factors，包 括TRAF1-3，5，6）等聚集成一个复合物，并将TAK1 激活，进而激活IKK，释放NF-κB 二聚体［13］。虽然EDA2R 没有DD 区，但Sinha 等［2］研究发现其胞内区域含有两个能分别与TRAF3 和TRAF6 相结合的序列，使得EDA2R能直接与它们结合，从而激活下游的NF-κB通路。通过进一步的末端删除和定点突变分析，他们还证实EDA2R-L 位于胞内部分的Glu-253 和Glu-277 对于募集TRAF3 和6、以及激活下游的NF-KB和JNK信号通路都是至关重要的。类似于其它TNFRSF 受体，EDA2R 激活NF-κB 转录因子同样需要依赖IKK 复合物（IKKα，IKKβ，IKKγ）。EDA2R介导的NF-κB信号通路受去泛素化酶CYLD的反向调节，即CYLD可以使得TRAF家族成员失去泛素化的活性，从而使它们不能激活NF-κB路径［14］。

EDA2R 也可以激活非经典NF-κB 信号通路［4］。非经典NF-κB 信号通路不需要IKKβ和IKKγ的参与，但有赖于IKKα和NIK（NF-κB inducing kinase）的活性。NF-κB2（p100）和RelB 在静息细胞的细胞质中形成无活性的二聚体。TRAF3 和TRAF2 与cIAP1/2和NIK组成一个复合物，将NIK泛素化并降解，从而抑制NF-κB2 的活化。与配体结合后，受体将TRAF3-TRAF2-cIAP1/2 募集到膜筏上，从而使NIK 在胞内积累，激活IKKα，使后者将p100 降解成小分子p52，从而形成有活性的p52/RelB二聚体，进入细胞核，驱动基因表达。研究表明，用EDA-A2 刺激表达EDA2R 受体的HEK293 细胞，可显著增强NIK 的活性，促进p100 降解成p52，并使p52 和RelB往细胞核转移［4］，说明EDA-A2/EDA2R 信号可激活非经典NF-κB 信号通路。EDA2R 促使p100 降解的过程依赖于该受体与TRAF3和TRAF6的结合，也需要IKKα和NIK的活性。

除了激活NF-κB 转录因子外，TNF 受体家族的一些成员也能激活JNK 信号通路。虽然EDAR 对JNK途径只有微弱的激活，但EDA2R却可以强烈激活该途径［1-2］。JNK（c-Jun N terminal kinase）是有丝分裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族成员之一。MAPK 信号通路是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。经典的MAPK 信号通路包括三级信号传递过程：MAPK 激酶的激酶（MEKK 或MKKK）、MAPK 激酶（MEK 或MKK）和MAPK这三种激酶依次激活，将信号从细胞表面传递到细胞核内部，共同调节着细胞的生长、分化、应激等多种重要的生理/病理效应，主要参与对潜在有害的非生物应激刺激（高渗透压、氧化应激、DNA 损伤、低渗透压）的反应。MAPK 通路有4 种主要的分支路线：ERK、JNK、p38/MAPK 和ERK5。其中，ERK主要调节细胞的生长和分化；JNK和p38功能相似，主要与炎症、凋亡、生长有关。分支路线所使用3 种激酶一般是不同的，但有些MKKK 也可以激活其中不同的分支。在293F细胞中过表达EDA2R受体，可以直接激活JNK 信号通路，加上配体EDA-A2 后，JNK 通路的激活更加明显［1-2］。与激活NF-κB通路相同，EDA2R 激活JNK也赖于其胞内部分的Glu-253和Glu-277位点与TRAF3和TRAF6的结合，可能是TRAF3 和TRAF6 与MKKK 中的ASK1形成复合物，从而激活ASK1，并进一步激活下游的JNK 通路，使转录因子c-Jun 磷酸化，c-Jun 结合到目的基因的启动子上后启动转录。

6 EDA2R 参与了机体的发育和多种疾病的调控

6.1 EDA2R与外胚层发育

少汗性外胚层发育不良（hypohidrotic ectoder⁃mal dysplasias，HED）是由于在胚胎发育的过程中外胚层衍生物头发、汗腺、牙齿等发育不良造成的，主要临床特征为头发稀疏，牙齿异常或缺失，以及无法出汗。这是一类相对常见的遗传性疾病，多以X染色体连锁隐性方式在人和鼠中遗传，但也存在常染色体显性或隐性遗传［2］。EDA 基因编码的产物之一EDA-A1 配体与EDAR 受体相结合，使得胞内的DD结构域能够募集接头蛋白EDARADD，而后者又通过TRAF2，3，6 等与IKK 形成一个复合物并将IKK磷酸化，从而激活NF-κB信号通路。EDAR介导的这条通路对于外胚层的发育有着非常重要的作用，因为EDA、EDARADD、TRAF6、或IKK这几个基因中的任何一个突变或删除，都会导致HED 的发生［2，7，15］。由于与EDAR 具有高度相似性，人们曾推测EDA2R基因可能有相似的功能，因而EDA2R 受体又被称为X-连锁性外胚层发育不良受体（X-linked ecto⁃dermaldysplasia receptor，XEDAR）；但后来的研究证实这两个基因在功能上相差很大。尽管小鼠胚胎发育的E17 d 及出生后P1 d 时，EDA2R 受体在毛囊中有表达［1］，但人类HED的发生与EDA2R基因的突变却并没有关联，而且在实验小鼠中敲除该基因，也没有引起小鼠表型的明显变化［7］；这说明在外胚层延伸器官的发育过程中，EDA2R 介导的NF-κB 途径不像EDAR的那么重要，甚至可能是可有可无的。

6.2 EDA2R参与了骨骼肌的降解

鉴于EDAR 和EDA2R 受体在骨骼肌和皮肤中均有表达，Newton等［7］构建了转基因小鼠，使这两个受体的配体EDA-A1和EDA-A2分别在这些组织中进行分泌性表达。结果发现，在皮肤中表达EDA-A1的小鼠表现出表皮油腻和蓬头垢面，皮脂腺突出，皮脂细胞密度和数量增加，毛囊密度也增加；在骨骼肌中表达EDA-A1 的小鼠毛囊密度增加。这些结果进一步说明EDA-A1/EDAR信号通路在外胚层衍生器官的发育过程中起重要作用。与之形成对比的是，无论是在骨骼肌还是在皮肤中表达EDA-A2，构建的转基因小鼠在外形外观、以及皮脂腺等方面与野生型小鼠并无明显区别［7］。但一些EDA-A2 转基因的F0 代小鼠变得瘦小瀛弱，出生后一个月内就死去，而且这些表型的严重程度与肌肉和皮肤中EDA-A2的转录水平成正相关。组织学分析发现，在骨骼肌中表达EDA-A2可导致小鼠的承重和非承重肌肉都出现降解。这种降解是多灶性的，受损于随机的肌肉束，并经常伴随着卫星细胞增殖形式的肌再生。但在敲除EDA2R基因后，表达EDA-A2的转基因小鼠所表现出的肌肉降解有所缓解。这些结果说明，EDA2R 介导的信号传递可能在保持肌肉的动态平衡中起到一定的作用。

6.3 EDA2R可以抑制肿瘤的发展

研究表明，作为抑癌因子p53 的直接靶基因，EDA2R 同样具有抑癌的功能，其表达与乳腺癌、扁桃体鳞状细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、胸主动脉瘤等的发生密切相关［16-24］。通过EDA2R途径，可激活Caspase级联反应，从而诱导癌细胞发生凋亡［19-21］；甚至使在细胞粘附中起核心作用的FAK 蛋白降低，导致癌细胞失巢凋亡［11］。EDA2R 在癌细胞中的表达往往受到抑制［23-24］，其中的一个重要原因是其启动子区发生甲基化，使该基因不能转录［11,19］。用5-aza-2′ -deoxycytidine 抑制DNA 甲基化，可恢复EDA2R 的表达，并使乳腺癌细胞对EDA-A2诱导的凋亡敏感［19］。同样，在癌细胞中过表达EDA2R 或EDA-A2，也可诱导癌细胞凋亡，使细胞处于分裂周期的G0/G1 期［11,19-21］。EDA-A2 还可以促使骨肉瘤细胞分化，从而失去增生和转移的能力［20］。放射治疗也可提高EDA2R在扁桃体鳞状细胞癌中的表达，从而促进其凋亡［17］。因而，EDA2R具有抑制癌症的功能，有可能作为治疗癌症的一个新的靶标。

6.4 EDA2R与雄激素性脱发紧密相关

虽然EDA2R 受体对于毛发的发育没有明显的影响［7］，但越来越多的证据显示该受体在脱发的过程中起重要作用。雄激素性脱发（androgenetic alope⁃cia，AGA）是男女中最常见的进行性脱发，分别被称为男性的男性型秃发和女性的女性型脱发。AGA是一种多基因疾病，其严重程度、发病年龄和脱发的头皮位置各不相同［25］。通过对X 染色体的单核苷多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）进行分析，人们发现AGA 与该染色体上EDA2R 基因的多态性紧密相关联［26-28］。然而这种关联似乎只发生在男性中，而对于女性型脱发却没有这种关联［29-30］。

AGA 与EDA2R 基因SNP 的关联性或许是由于EDA2R介导的毛囊细胞凋亡引起的。毛囊包含外根鞘（ORS）、内根鞘、基质等上皮细胞，源自上皮的毛干，以及包括真皮乳头（DP）和间充质的真皮鞘细胞在内的间充质细胞。DP 是一组特殊的成纤维细胞，可调节包括ORS在内的毛囊内多种细胞的活性，在毛发的生长和循环过程中起重要的作用［31］。出生后的毛囊经历生长期、退化期、静止期的循环。生长期向退化期过度的一个特征就是包括ORS细胞在内的卵泡角质形成细胞发生凋亡，过早地从生长期转入退化期就会导致毛发生长抑制和小型化。通过免疫荧光染色，Kwack 等发现在非秃头男性的头皮中，EDA2R 在ORS 细胞中有高表达，而在DP 中则有微弱的表达。用EDA-A2 处理从中分离出来的ORS 和DP 细胞，可激活Caspase-3，导致细胞凋亡［31］。他们还发现，与生长期的其他阶段相比，EDA2R 在小鼠的毛囊生长期后期中表达最高。通过皮下注射EDA-A2，可显著促进毛囊退化期的到来，抑制毛发的生长。这些结果暗示，EDA-A2/EDA2R 信号途径可能抑制头发生长，其抑制剂可望成为治疗和预防脱发的药物。

6.5 EDA2R可能参与了干燥综合征进展的调控

干燥综合征（sjögren′s syndrome）是一种缓慢进行性自身免疫疾病，主要表现为口、眼干燥，并可累及肾、肺、神经系统、消化系统等多个系统，引起全身器官受累。原发性干燥征的一个重要致病机制是外分泌腺（主要是泪腺和唾液腺）被淋巴细胞浸润，导致腺体细胞凋亡。Sisto 等［32］通过研究发现，EDA2R受体及其配体EDA-A2在原发性干燥征病人的唾液腺上皮细胞中呈现高表达，而且用siRNA 抑制EDA2R 的表达，可降低这些上皮细胞的凋亡，说明EDA-A2/EDA2R 系统介导的细胞凋亡在原发性干燥综合征的发病过程中起重要作用。

6.6 EDA2R参与了糖尿病肾病的进展

通过对高血糖和正常小鼠肾脏组织的转录组进行分析，人们发现EDA2R受体在高血糖小鼠的肾脏组织中呈现高水平表达［33-34］。通过免疫荧光染色，本研究进一步发现，EDA2R受体在糖尿病病人和高血糖的实验小鼠足细胞及肾小管上皮细胞中表达水平显著提高，并且可能介导了高血糖诱导的足细胞凋亡［35］。基于RNA-seq技术的研究表明，在糖尿病病人的肾脏中，EDA2R基因在mRNA水平的表达呈现升高[36]。另外，糖尿病人血清中的EDA2R受体的含量与末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）的进程呈正相关，暗示EDA2R介导的炎症反应可能参与了糖尿病肾病的发生和发展进程［37］，被认为是的潜力糖尿病肾病（DKD）治疗靶标和ESRD风险预测性生物标记物[38]。

6.7 其它

通过比较分析慢性阻塞性肺疾病（chronic ob⁃structive pulmonary disease，COPD）病人和非慢性阻塞性肺疾病病人的肺部组织转录组水平变化，De Vries 等发现EDA2R 基因的高表达可能是肺衰老的一个重要因素［39］。研究者还发现辐射可以大大提高EDA2R在小鼠或猕猴的肠道黏膜中的表达，暗示该基因可能参与了辐射对肠道造成的损伤［40-41］。另外，EDA2R 基因的非同义突变可能通过调节神经系统参与无先兆偏头痛（migraine without aura，MWO）的发作［42］。但是，EDA2R 的这些潜在功能主要是基于不同样品间基因组、转录组水平的比较，通过信息分析推测出来的结果，因而需要进一步的实验验证。

7 结语

作为TNF受体家族的一员，EDA2R在分子结构及生物学功能上都与其它成员相似。虽然缺乏DD结构域，EDA2R 却可以直接与TRAFs 相结合，从而激活NF-κB 和JNK 途径。EDA2R 在介导肿瘤、雄激素性脱发、干燥综合征等的发生发展起着重要的作用，在糖尿病肾病、骨骼肌代谢平衡、肺衰老、偏头痛、辐射引起的组织损伤等方面也可能起到一定的作用。虽然人们对于EDA2R 介导的细胞凋亡研究得相对较多，但对其在免疫调节及炎症反应中的作用机制却研究得较少。例如，既然EDA2R 受体也能激活与免疫调节和炎症反应密切相关的NF-κB、JNK 途径，完全可以推测，外分泌腺上皮细胞中高表达EDA2R可能参与调节了淋巴细胞的浸润，从而促进干燥综合征的发生和发展，但这需要通过实验来验证。另外，EDA2R 在成年人和动物的多个器官和组织中广泛表达，暗示可能起着某些未知的作用，值得更加深入的研究。本研究有理由相信，随着现代医学、分子生物学等科学和技术的不断进步，人们会对EDA2R基因有更进一步的了解，并将其作为一些疾病的早期诊断和治疗的新靶点。