NLRP3炎性小体在抑郁症中应用的研究进展*

吴媛媛 综述，李春燕△，吴玲玲，朱跃华，汤碧娥，应慧瑛，裘颖儿，丁明星 审校

(1.金华职业技术学院医学院，浙江 金华 321000；2.金华市中心医院，浙江 金华 321000；3.金华市食品药品检验检测院，浙江 金华 321000)

抑郁症是较为常见的精神疾病，患者表现为情绪低落、兴趣缺失，并常伴随其他症状，如体重增减(正常体重的5%)、食欲增减、睡眠紊乱等，患者常感到疲劳，感到自己没有价值，自罪自贬，自制力缺失，注意力下降，可能出现自杀念头，甚至自杀行为[1]。全球疾病负担报告指出，抑郁症能引发精神障碍、行为障碍等，会加重全球疾病负担，预计在2030年将成为全球疾病负担的第一因素[2-4]。国内外学者已提出多种关于抑郁症发病机制的相关假说，如单胺类神经递质假说、免疫炎症假说、谷氨酸能亢进假说等，在抗抑郁治疗等方面也具有较大的进展。可惜的是，关于抑郁症发病机制的具体病理生理改变目前并不明确，也仍没有完全令人满意的治疗方法[5]。近几十年来，关于抑郁症发生、发展的细胞因子学说引起了越来越多的关注，此学说指出，导致抑郁症状发生、发展的关键因素是炎症。目前，已有较多的临床试验、动物实验证实这一结果。因此，抗炎治疗已逐步成为防治抑郁症的新的研究方向[6]。

1 细胞因子学说

细胞因子学说又称为炎性反应学说，此学说指出，过度活化的免疫系统所产生的炎性细胞因子对抑郁症的发生具有重要作用。而细胞因子作为大分子蛋白质，可由巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫细胞合成与分泌，此外，定植于中枢神经系统的小胶质细胞等也能释放相关细胞因子[7]。依据效应的不同将其分为2类，即促炎、抗炎性细胞因子，分别促进或抑制炎性反应。现有研究表明，促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6 等与抑郁症发生、发展的关系较为密切[8-9]。此外，国内外研究发现，抑郁症发生、发展过程还有多种细胞因子参与介导，如IL-1β，其与患者应激后所产生的情绪、行为改变等密切相关[10]。而IL-1β转化酶能帮助IL-1β前体的剪切和成熟，是炎性小体的重要组成成分。在免疫功能的发挥及炎症性疾病的发病中炎性小体不可缺少，因此，引发了国内外学者对其的广泛关注[11]。

基于细胞因子学说，抑郁症可认为是一种由感染或一些疫苗刺激的IL或过度心理压力启动，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和先天免疫反应，从而在中枢神经系统引起无菌性炎症。其炎症标志物除促炎、抗炎性细胞因子外，还包括炎症酶、氧化应激现象等。在抑郁症尤其是伴自杀意念或行为的患者群体中其中枢神经系统及外周血中的炎症因子水平常明显升高。而通过脑内代谢物犬尿氨酸途径的吲哚-2,3-双加氧酶，增加喹诺啉酸的合成，减少5-羟色胺的合成，导致血清素和褪黑素缺乏，被认为是发生抑郁症的主要原因之一，且有希望成为抑郁症伴自杀患者治疗和诊断的新方向。同时，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂能发挥抗抑郁效用，很有可能就是因为其抗炎作用的相关机制[12]。

2 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体在抑郁症中的作用机制

炎性小体是机体防御病原微生物的重要物质，是固有免疫防御系统中的重要组成，能特异性识别细胞质内模式，识别受体，激活胱天蛋白酶-1，促使IL-1β和IL-18等因子活化、成熟及分泌[13]。而NLRP3炎性小体是目前研究得较为深入的炎性小体之一，由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白和胱天蛋白酶1组成。NLRP3 蛋白主要分为3个结构域，即N端的热蛋白结构域、中央的核苷酸结合寡聚化结构域和C端的亮氨酸重复序列[14]。

凋亡相关斑点样蛋白作为衔接蛋白质，能通过N端的热蛋白结构域及胱天蛋白酶募集结构域分别与NLRP3蛋白和胱天蛋白酶1连接，形成NLRP3炎性小体。从而使无活性胱天蛋白酶1前体转化为具有活性的胱天蛋白酶 1，从而活化促炎性性别因子，介导炎症的发生[14-15]。

NLRP3炎性小体的激活因素既有外源性的，也有内源性的，如感染、代谢产物、损伤等[16-17]。提示NLRP3炎性小体可能在抑郁症的发病机制中具有重要作用，但其是否参与、如何参与抑郁症发生的分子机制目前仍不完全确定[18]。其介导抑郁症发生可能的机制为压力或应激等因素激活了静息态细胞中的NLRP3炎性小体，从而一步步裂解出成熟的IL-1β，依靠外周免疫系统的调节参与和介导了抑郁症的发生、发展[19-21]。而小胶质细胞中的NLRP3炎性小体的激活，可使血脑屏障的渗透性和完整性遭到破坏，导致外周免疫细胞以多种途径进入中枢神经系统，从而参与了脑内的炎性反应[22]。

神经内分泌的失衡也对抑郁症的发病具有一定的作用。NLRP3炎性小体可刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放糖皮质激素，皮质醇激素水平也随之上升，导致应激反应进一步加剧。此外，长期暴露于糖皮质激素环境还会降低外周免疫细胞敏感性，导致炎性调节降低。

3 NLRP3炎性小体与自噬

自噬是真核生物细胞遭遇各种应激压力时发生的一种代谢途径，溶酶体降解细胞内损坏的蛋白质、胞内病原体等，保证正常的机体代谢，维持正常功能。其迅速发展成一种新的免疫学范例[23]。自噬与炎性小体的关系十分密切，二者互相调控。一方面炎性小体诱导自噬的发生；另一方面自噬也会对炎性小体进行调节。因此，调控自噬和炎性小体间的关系，探究其在抑郁症进展中的机制也许能成为治疗抑郁症的新的方向。

现有研究表明，自噬能抑制NLRP3炎性小体激活，抑制机体产生炎性反应，从而减少疾病产生的组织炎性损伤[24]。一方面自噬可清除作为内源性炎性小体激活剂的细胞质碎片，蛋白质聚集体和衰老损伤的细胞器，导致促炎性信号的降解；另一个方面自噬可通过去除活化的炎性小体下调炎性小体活性[25]。CHANG等[26]发现，白藜芦醇可缓解炎性反应，主要是通过激活p38基因诱导自噬，使巨噬细胞中NLRP3炎性小体的激活被抑制。ZHOU等[27]研究表明，小檗碱可上调巨噬细胞自噬水平，抑制NLRP3炎性小体活化，以减轻炎性反应。与之相反，DUPONT 等[28]等研究表明，自噬也能正向调控NLRP3炎性小体的激活。另有研究表明，NLRP3炎性小体引发的炎症也能反向抑制自噬[29]。如在抑郁症大鼠的体内自噬也会被NLRP3炎性小体引发的神经炎症抑制[30]。

4 NLRP3炎性小体在抑郁症治疗中的临床应用

在许多疾病的发生、发展及转归的过程中NLRP3炎性小体的作用举足轻重。由于自噬对NLRP3炎性小体激活的负向调控作用，可考虑通过激活自噬抑制NLRP3炎性小体活化，从而抑制疾病的发展，不失为新的治疗思路。所以，NLRP3炎性小体很有可能成为减轻中枢炎症、抑郁症防治的新靶点[18]。

有研究表明，常见的几种抗抑郁药物均可通过诱导自噬抑制NLRP3炎性小体活化，起到抗炎和抗抑郁效果[31]。如经典抗抑郁药物——氟西汀可抑制NLRP3炎性小体的激活，从而改善大鼠的抑郁样行为[32]。另有研究表明，奥氮平对抑郁症模型大鼠海马神经元的保护作用也是由于抑制了NLRP3炎性小体的激活[33]。此外，已有部分学者基于NLRP3炎性小体探讨了银杏酮酯在抑郁症治疗中的作用机制，结果显示，银杏酮酯可通过调控Toll样受体4/核因子-κB信号通路活性，影响NLRP3炎性小体的活性，从而抑制抑郁大鼠海马组织NLRP3炎性小体蛋白表达及炎症的产生，并发挥抗抑郁作用[34]。

长期服用精神活性药物会产生严重不良反应，因此，需不断研制既有效又安全的新疗法。植物源性分子具有强大的抗应激与调节免疫反应的双重作用，作为传统抗抑郁药物的替代或佐剂的使用颇具潜在的应用价值[35]。如槲皮素及其类黄酮衍生物不仅像其他天然黄酮醇一样具有抗氧化活性，还具有抗病毒、抗炎和抗菌活性[36-37]，表现出明显的单胺氧化酶抑制潜力，具有抗抑郁和神经保护功能[38]。白藜芦醇及其衍生物的抗抑郁作用可能与血清素能和去甲肾上腺素能激活有关[39-40]。姜黄素作为姜黄的活性成分对促炎性性别因子具有很强的抑制作用，能发挥抗抑郁效用[41-42]。还有Omega-3多元不饱和脂肪酸、B族维生素等[43-44]，这些天然植物衍生物可作为辅助剂用于当前的抗抑郁治疗，以抑制潜在的神经炎症和氧化应激反应，但目前尚缺乏更进一步的证据证明其效用及作用机制[45]。

综上所述，抑郁症的发病机制十分复杂，而抗炎治疗作为防治抑郁症的新方向、新角度，其作用机制仍未完全明确。NLRP3炎性小体作为新靶点为抑郁症的防治提供了新的方向。目前，已有部分学者基于NLRP3炎性小体机制探讨了抑郁症的治疗，除现有的抗抑郁药外，某些具有抗炎作用的植物提取化合物不失为新的候选药物，可能成为治疗抑郁症的新的方向。