慢性阻塞性肺疾病合并衰弱的研究进展

高璐 秦明照

COPD定义为“一种常见的、可预防和可治疗的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，这是由于经常接触有害颗粒或气体而引起的气道和(或)肺泡异常所致”[1]。COPD是老年病人高发病率、高死亡率的主要原因。衰弱是生理性多器官功能减退的综合结果，是一种可导致跌倒、住院、残疾、死亡等不良结局的老年综合征，也是老年人群面临的主要风险之一[2]。因此，临床中早期识别和评估COPD病人的衰弱有助于临床医生制定更合理有效的治疗方案，改善不良预后、优化医疗资源配置。基于目前的文献，本文就衰弱与COPD的发病情况、相互影响、共同的危险因素及发病机制、COPD的衰弱评估工具及干预措施等方面的研究进展进行综述。

1 COPD和衰弱的疾病负担

2018年中国肺部健康研究(China pulmonary health study，CPH)结果显示，我国COPD患病率随年龄增长显著上升，60～69岁为21.2%，≥70岁高达35.5%[3]。老年人COPD的诊断往往由于症状非典型而延迟；常合并存在多种疾病；COPD急性加重(AECOPD)的频率高于年轻人，且更容易发生呼吸衰竭。CPH研究中老年COPD病人严重肺功能受损者(GOLD 3～4级)占9.3%，而在40～59岁COPD病人中这一比例为6.2%[3]。全球疾病负担(global burden of disease，GBD)中国数据显示，2017年我国COPD病死率为68/10万，造成的死亡人数为94.5万人，位于死亡原因的第3位；在老年人群疾病负担最重的前15个疾病中COPD位于第3位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中[4]。由于持续暴露于相关危险因素和人口老龄化，预计在未来几十年内，COPD的发病率和死亡率不断上升。

衰弱被认为是衰老的一种常见后遗症，然而，它与衰老和残疾不同，高达75%>85岁的人并不衰弱。但是，一旦出现衰弱，它使病人易受不良健康结果的影响，如失能、依赖、跌倒、需要长期护理和死亡率提高[5]。衰弱常与慢性病并存，患有慢性病的老年人中有一半以上存在衰弱[6]，但大多数医生通常关注的是特定的疾病，如糖尿病、心力衰竭和COPD，而不是对衰弱的早期诊断和干预，这可能导致老年人出现意外的不良后果。

2 COPD合并衰弱的发病情况

Lahousse等[7]报道，与非COPD的参与者相比，患有COPD的参与者衰弱患病率显著增高；经过年龄、性别、吸烟、应用皮质类固醇药物和其他混杂因素的调整，COPD病人的衰弱患病率增加了2倍以上(OR=2.2，95%CI:1.34～3.54，P=0.002)。最近的一项Meta分析显示，根据评估方法和人群的异质性，COPD病人衰弱的患病率在9%～64%[8]。然而，在大多数研究中，衰弱的患病率在9%～28%。衰弱前期的患病率为48%～64%。国内尚缺乏大规模流行病学调查,有学者报道COPD病人衰弱患病率为30.8%，衰弱前期患病率为35.5%[9]。衰弱与COPD严重程度亦相关，根据Fried标准，COPD病人的衰弱程度随着COPD全球倡议(GOLD)评分的增高而增加[10]。

3 COPD与衰弱的相互影响

衰弱与COPD的纵向研究提示，衰弱是COPD病人不良预后的预测因素，与COPD病人再入院率、失能和死亡率等紧密相关。在用Edmonton衰弱量表评估的COPD病人中，严重衰弱病人比非衰弱病人更有可能在90 d内再次入院，衰弱是AECOPD病人住院90 d内再入院的独立预测因素[11]。Galizia等[12]的一项长达12年随访研究证实，随着衰弱程度增加,非COPD病人病死率从41.7%上升到75.1%，而COPD病人病死率从54.3%上升到97.0%，临床衰弱评分可预测COPD病人的病死率。而衰弱与COPD之间的关系是双向的，一项研究分析了呼吸功能障碍与衰弱或衰弱前期进展之间的关系，在调整后的模型中，与基线时肺功能正常的参与者相比，有呼吸功能障碍的病人在3年的随访中出现衰弱的概率显著增加了58%[13]；而那些基线时衰弱的病人发生呼吸功能障碍的可能性也增加。另一项研究表明，在健康的女性中，COPD与从健康状态快速过渡到衰弱前期或衰弱状态密切相关[14]。

4 COPD与衰弱的共同危险因素和病理生理机制

COPD和衰弱有一些共同的危险因素。高龄、吸烟、呼吸道感染、职业性粉尘、空气污染、营养不良都会导致呼吸障碍。反之，呼吸系统损害会增加不良后果的风险。除了呼吸道症状外，COPD病人的肺外表现与衰弱症状非常相似，如疲劳、体质量减轻、体力活动减少、肌无力和骨质疏松。社会经济地位亦是衰弱和COPD的共同背景。一项研究表明，衰弱的概率与社区的种族组成和经济环境有关，这表明高社会参与度可以防止身体衰弱[15]。此外，众所周知，在社会经济地位低、社会支持率低的地区，COPD患病率较高[16]。

COPD和衰弱的频繁共存暗示它们之间存在共同的病理生理机制：(1)慢性炎症：炎症在COPD的发生发展中起着重要作用，与身体功能差、病情加重和死亡相关[17]。而慢性炎症亦被认为是导致衰弱的主要病理生理学变化之一。在横截面研究和前瞻性研究中都一致发现IL-6、CRP、TNF-α和受体与衰弱相关[18]。(2)肌少症：研究发现，COPD病人在生化、细胞和结构水平上表现出骨骼肌功能障碍[19-20]。相关机制：炎症导致肌肉氧化损伤；高碳酸血症通过激活泛素E3连接酶和人肌萎缩蛋白Fbox-1导致蛋白质分解代谢增加；肌肉生长抑制素抑制肌肉生长；氧化损伤可导致肌联蛋白功能下降[21-23]。所有这些变化导致肌肉Ⅰ类纤维相对减少，改变肌肉的质量和结构[24]。随着COPD的严重程度增加，病人将会出现肌力下降、活动能力受损、肌少症，最终导致衰弱。(3)内分泌功能障碍：衰弱被发现与内分泌失调相关，证据表明下丘脑-垂体轴通过糖皮质激素分泌、胰岛素样生长因子信号传导和雄激素生成的异常调节在衰弱发病机制中起到关键作用。维生素D和胰岛素抵抗在衰弱的发病机制中可能起作用[25]。COPD通过低氧血症、高碳酸血症、全身炎症和糖皮质激素的使用影响内分泌系统的功能；反过来，内分泌功能的改变可能会进一步加重COPD的临床表现。

5 COPD病人的衰弱评估工具

衰弱筛查可作为一种评估预后工具，有助于进行风险分层和治疗决策，这对于区分哪些病人将从治疗中获益，哪些病人可能从干预措施和肺康复中得不到任何益处，甚至经历不利后果，具有重要意义[26]。越来越多的证据支持使用衰弱评估来预测COPD病人的临床结果。目前国内外研究对衰弱评估的相关量表较多,常用于临床和研究的COPD病人衰弱评估的量表有Fried衰弱表型(FFP)、FRAIL量表、衰弱指数量表(FI)、Tilburg衰弱评估量表(TFI)、Kihon检查列表(KCL)、骨质疏松性骨折研究中提出的SOF指数、心血管健康研究衰弱评分(CHS)和Edmonton衰弱量表(EFS)等。但目前部分量表未进行汉化,具体条目没有统一的标准，采用的筛查工具及调查地点不同，相关研究结果存在差异。FFP是目前应用最广泛的衰弱评估工具。然而，在AECOPD的情况下，它尚不能很好预测ICU病人的预后。Bernabeu等[11]报道EFS可预测因AECOPD住院的病人再入院的风险。日本学者评估了KCL、SOF和日本版CHS 3种衰弱模型和一种肌少症模型与门诊COPD病人各种指标的相关性，发现虽然所有研究模型都有用，但KCL最适合评估COPD病人的衰弱状态[27]。

6 COPD病人合并衰弱的干预策略

肺康复是COPD的基础治疗之一。美国胸科学会和欧洲呼吸学会将其定义为“一种基于彻底的病人评估的综合干预措施，随后进行病人量身定制的治疗，包括但不限于运动训练、教育和行为改变。肺康复训练内容包括呼吸训练、排痰训练和运动训练等方面，其中运动训练是肺康复的基石[28]。肺康复可提高步行耐力、力量，功能独立性、健康状况和减少再次入院的风险[29]。许多COPD病人骨骼肌质量下降，而有监督的个性化运动改善了衰弱和衰弱前期老年人的肌肉质量、力量、活动性和平衡性[30]，而COPD的功能改善与此相似。肺康复还具有全身抗炎作用，有氧运动有效地降低促炎细胞因子水平[31]。衰弱老人和COPD病人的抑郁和焦虑发生率都很高，运动对情绪有积极的影响作用[32]。Attwell等[33]研究证实，具有衰弱和肌少症标志物的COPD老年病人可以从肺康复中获益，其衰弱指数在很大程度上得到改善。

衰弱、肌少症和营养不良在肺部疾病病人中很常见。营养干预可能适用于营养缺乏和体质量减轻的衰弱病人，然而，针对衰弱的COPD病人进行营养干预是否有效尚有争议。一项Meta分析显示，持续的营养补充对COPD稳定期病人的肺功能、呼吸肌力和功能性运动能力无显著影响[34]。而一项针对营养补充剂是否能提高低肌肉质量COPD病人的运动训练效果的研究显示，与安慰剂相比，特殊营养补充剂对营养状况、吸气肌力和体力活动有额外影响[35]。

维生素D缺乏在COPD病人中非常普遍，并且与FEV1和FVC下降相关。维生素D的非钙化作用与COPD的关系可以概括为增加抗菌肽的产生，调节炎症反应和气道重塑，而且将血液中维生素D水平提高到所需范围内，对骨骼和肌肉发挥有益的作用，可以改善衰弱[36]。

7 总结

衰弱是COPD恶化和进展的独立危险因素，COPD病人更容易衰弱。衰弱和COPD相互影响，但衰弱和呼吸障碍都可以被调节和治疗，当其中一个得到治疗和(或)预防时，另一个可能会得到改善。因此，早期识别衰弱的COPD病人具有重要意义。目前，我国有关COPD合并衰弱的研究较少，今后的研究工作，我们不仅要根据具体情况选择适用的衰弱评估工具，还应注重年龄、营养状况、肺功能等客观指标，从而提高筛查和识别处于不同衰弱阶段的COPD病人的有效性。早期有效的、个体化的干预措施可以预防或延缓功能恶化、住院、残疾和死亡等不良预后，优化医疗资源配置。