阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和阿尔茨海默病相关性研究进展

王桢 冯美江

AD和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)皆为全球性重要的公共卫生问题，现已日益受到重视。相关研究表明，OSAHS病人进展为AD的风险增加，并可进一步加重AD的认知障碍，且OSAHS与AD之间存在流行病学重叠和病理机制相关，提示二者存在密切的联系。OSAHS作为睡眠障碍相关性疾病，早期发现、早期筛查、早期干预可显著改善其预后，尤其是持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)作为OSAHS治疗的基石，不仅能有效改善病人的症状，还可减缓认知能力下降。本文就近年来OSAHS与AD之间的相关性研究进展做一综述。

1 概述

OSAHS是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，是指当睡眠期间上呼吸道出现暂时性部分或完全关闭时，所发生的阻塞性呼吸暂停事件[1]。其特征是间歇性低氧血症、高碳酸血症、脑皮质微觉醒、睡眠碎片化，伴有炎症反应和氧化应激的增加[2]；临床上主要表现为睡眠时打鼾、他人目击的呼吸暂停和日间嗜睡；常以每小时呼吸暂停低通气的次数即睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)来评估其严重程度，AHI在5～15为轻度，15～30为中度，>30为重度。研究发现，老年人OSAHS的患病率增加，并随病情进展可导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管意外、糖脂代谢紊乱等一系列并发症[1]。

AD是最常见的中枢神经系统退行性疾病，发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征，主要影响大脑皮层和海马区域，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害和计算力损害、人格和行为改变等，其患病率在全球逐年上升[3-5]，我国65岁以上的老年人发病率约为3%～4%[6]。AD作为一种进展性疾病，不仅导致病人认知功能的进行性下降，还影响其日常生活能力，给照护者以及病人家庭和社会带来沉重的负担[7]。因此，探寻AD的可能病因，对AD做到早期管理和干预对于改善其预后至关重要。

近年来越来越多的研究发现，OSAHS与AD之间存在着密切的联系。

2 OSAHS与AD 的相互关系

2.1 OSAHS对AD 的影响 研究表明，OSAHS是AD的一个重要危险因素[8]。一项对亚洲人群的纵向研究发现，OSAHS病人在疾病进程中罹患AD的风险增加[9]；在严重OSAHS病人中，其痴呆程度也更加明显[10]。此外，OSAHS不仅直接提高病人AD的患病率，还可增加包括高血压、糖尿病、冠心病等疾病的风险[11-13]，这些疾病已被认为是AD的高危因素[14]。OSAHS对认知功能产生的影响，主要表现在注意力、记忆力和执行功能受损[15]。OSAHS与AD在流行病学之间存在相关性，且OSAHS常在AD的早期出现。

2.2 AD对OSAHS的影响 一项对养老院群体的大型研究发现，相较于轻至中度认知障碍以及认知功能正常的群体，严重认知功能障碍病人患OSAHS的程度更加严重[10]。对AD人群以及其他痴呆人群的流行病学研究中，也发现了OSAHS的患病率相较于正常人群有所增加[16]。AD的典型病理改变，包括细胞外β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein, Aβ)沉积和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)，也被证明可导致睡眠模式的受损；另外，AD所造成的神经元丢失以及脑内灰质和白质的体积减少也可能与OSAHS有关[14]。

3 OSAHS影响AD的可能机制

OSAHS的持续低氧血症、睡眠片段化以及日间嗜睡可能通过以下多种机制促进AD的神经病理改变与临床进展：(1)睡眠结构中断、间歇性缺氧、血流动力学变化可直接导致包括记忆力减退、执行功能受损以及情绪改变的认知障碍[14,17-18]；(2)OSAHS造成的持续的低氧血症、睡眠片段化以及白天嗜睡可使炎症和氧化应激增加，快速眼动期睡眠和慢波睡眠受损以及脑脊液和间质之间压力失衡，从而导致Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化，神经元的可塑性发生变化和神经元的丢失，最终导致AD的发生；(3)OSAHS所造成的心血管疾病及全身代谢性疾病(如糖尿病)等并发症也可促进AD的发生与发展；(4)减少的慢波睡眠以及胸内压力和类淋巴系统的变化也可一定程度上影响认知功能[19]。

目前认为，脑脊液中t-tau、p-tau和Aβ42等生物标记物水平的变化对AD的诊断有着重要的意义[16]。研究表明，OSAHS病人存在Aβ生成和清除的异常[20]，提示OSAHS可促进AD的神经病理和临床症状的进展。此外，神经影像学研究发现，OSAHS病人的脑灰质体积减少和Aβ沉积增多[16]。有趣的是，在一项对认知正常的个体进行的研究中，发现睡眠效率降低与脑脊液中较低的Aβ42水平相关[21]。 此外，在淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)转基因小鼠中，慢波睡眠中断与Aβ斑块沉积增加有关。 Lucey等[22]研究发现，睡眠剥夺可通过促进Aβ的产生来增加AD的风险。睡眠剥夺也可增加脑皮质Aβ负担以及脑脊液中p-tau水平[3]。研究还发现，脑脊液中Aβ水平具有昼夜节律波动性，清醒时Aβ生成增加，睡眠过程中Aβ生成减少，表明睡眠有助于减少Aβ的产生，促进Aβ的清除。 而睡眠干扰可能通过Aβ及p-tau这些生物标记物来促进AD的疾病进程[21]。

4 OSAHS病人CPAP治疗对AD的影响

CPAP是在间歇正压通气过程中，给予呼气末正压的通气方式，是治疗中、重度OSAHS的有效方法，可使病人功能残气量增加，减少上气道吸气时的阻力，增加上气道的张力，能够极大地改善OSAHS病人的症状[23]。相关研究表明，经CPAP治疗的OSAHS病人未发现任何与AD相关的病理特征，而超过一半的未接受CPAP治疗的病人，其脑脊液中的Aβ42水平减少，t-tau /Aβ42比值增高[24]。 另一项随机对照试验研究结果显示，经CPAP治疗6个月的OSAHS病人与未经治疗的受试者相比，其执行功能有轻度的改善[25]。在合并有OSAHS的轻、中度AD受试者中，CPAP治疗可部分改善其言语学习、记忆和执行功能，且进一步评估表明，持续使用CPAP可以改善病人的睡眠和情绪，并减缓认知能力下降[26]。持续3个月的CPAP治疗，还可以增加OSAHS病人额叶和海马体部分灰质的体积，提示神经影像学的显著变化多见于长时间、持续的CPAP治疗者[27]。

5 小结

OSAHS作为一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，与AD有着密切的联系，两者可能存在流行病学重叠和双向的因果关系。CPAP作为OSAHS治疗的基石，可显著改善OSAHS病人的症状，并改善其认知功能，可能通过干预生物标记物Aβ及p-tau生成以及抑制氧化应激与炎症反应来发挥作用，这无疑为OSAHS合并AD的治疗提供了一个新的策略。今后应加强对OSAHS人群的早期筛查，对合并轻度认知功能损伤(mild cognitive impairment, MCI)及早期AD的病人及时行CPAP治疗干预，可发挥一箭双雕的作用，不仅可以有效缓解其呼吸道症状，还有可能延缓甚至逆转AD的病理进程，给病人带来巨大获益。此外，OSAHS与AD之间的确切关系及其病理机制仍有待今后进一步深入研究。