中枢性睡眠呼吸暂停与心房纤颤、心力衰竭的研究进展

朱祎娜 张希龙 陈仁杰 冯旰珠 翁晓芹 王文晶

国际睡眠疾病分类第三版(ICSD-3)是诊断睡眠疾病的重要参考指南，将睡眠相关呼吸障碍(sleep-related breathing disorders，SRBD)分为阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea，CSA)、睡眠相关低通气和睡眠相关低氧血症。由于CSA的发病率明显低于OSA，只占所有SRBD的10%以下，因而受到的关注较少。CSA是由于呼吸驱动力不足所致的通气功能障碍，表现为夜间反复出现的呼吸减弱或停止，口鼻气流和胸腹运动同时消失。诊断标准包括睡眠期间呼吸暂停、睡眠片段化、白天嗜睡等症状或具有特征性基础疾病史；其多导睡眠图(polysomnography，PSG)诊断标准：中枢型呼吸睡眠暂停/低通气时间≥5次/h；中枢型呼吸睡眠暂停和低通气事件占所有呼吸暂停低通气事件的≥50%[1]。CSA可分为以下几类：潮式呼吸(Cheyne-Stokes respiration，CSR)；疾病所致中枢性呼吸暂停不伴潮式呼吸(CSA due to a medical disorder without Cheyne-Stokes respiration)；高原型周期性呼吸(periodic breathing，PB)；药物或物质致CSA(CSA due to medication or substance)；原发型CSA(primary central sleep apnea，ICSA)、婴儿原发型CSA(primary CSA of infancy)、早产儿原发型CSA(primary CSA of prematurity)和治疗相关性CSA(treatment-emergent CSA)。

心房纤颤(atrial fibrillation，AF)是临床上常见的心律失常[2]。截至2017年，全球有3757万例AF病人，新发AF 305万，28.7万病人因AF死亡[3]。AF的发生与年龄相关，尤其是65岁以上者，40～50岁人群AF发病率不足0.5%，而80岁以上人群达5%～15%[4]。AF不仅增加栓塞的发生率，而且与心力衰竭(heart failure，HF)、心脏瓣膜病、高血压、脑卒中等疾病的发生发展密切相关。AF明显降低病人的生活质量，增加致残率和致死率，增加医疗费用。

HF是临床常见的综合征。AF与HF共存，是HF最常见的心律失常之一，两者互为因果相互影响，是复杂疑难的临床问题及严重威胁国民健康的重大公共卫生问题之一。临床数据显示，60 岁以上人群HF危险为30%，AF危险为 35%[5]。国外研究显示，心功能Ⅰ级AF发病率约为 4%～5%，Ⅱ～Ⅲ级约为 10%～26%，Ⅲ～Ⅵ级约为20%～29%，而心功能Ⅳ级病人AF发病率则高达 50%[6]。HF合并AF明显加重了机体血流动力学障碍，可使原有窦性心律的心排血量降低 30%，是顽固性HF及终末期HF的常见表现，可增加不良事件的发生率和死亡率[7]。

CSA在AF及HF的病人中常见，且多表现为CSR。除了AF和HF，老年人群易患多种慢性疾病，如脑血管疾病、神经肌肉疾病及呼吸肌疲劳等，故CSR在老年人群中的发病率更高。HF伴CSA的病人尽管夜间有频繁的微觉醒，但只有很少一部分病人有打鼾及日间嗜睡的表现，故临床医师常常会忽视此合并问题。本文旨在介绍CSA与AF、CHF的关系，发病机制及治疗的最新研究进展。

1 CSA与AF、HF的关系

早在1988年，Javaheri等在HF合并呼吸暂停的病人中发现AF的发病率增高[8]。而后的几项研究也证实了CSA病人的AF发生率增加。一项睡眠心脏健康研究发现，CSA可使AF发生风险翻倍，且被证明为AF的独立危险因素。在对CHF病人进行研究时发现，CSA的危险因素为男性、AF、老龄 (>60岁)、低PaCO2(清醒时PaCO2<38 mmHg)，可见AF是CSA的易患因素之一[9]。苏士成等[10]也发现，合并AF的HF病人睡眠呼吸障碍(SDB)发生率显著高于单纯HF组，呼吸暂停低通气指数(AHI)更高，日间嗜睡更重。单纯HF组以 OSA 为主 (13.3%)，而在合并AF的HF病人中，睡眠呼吸暂停以CSA为主 (30.0%)。目前对于心功能正常 (LVEF>45%)的AF病人CSR发生状况的研究相对较少。有报道显示，150例左心室收缩功能正常的AF病人，CSR的发生率为31%，OSA为43%；存在CSR者的SDB更严重、AHI更高、CO2水平更低[11]。Harmon等[8]对465例AF病人进行PSG检查，结果表明尽管在AF病人中CSA(患病率为8.4%)不如OSA(患病率为53.3%)常见，但AF与CSA独立相关。在HF病人中，CSR的发病率高达40%～50%[12]。56例CSA与32例非CSA的HF病人随访4.2年的比较研究表明，在控制了24个变量后，CSA与死亡率升高独立相关[13]。在HF病人中，CSA也是再次住院的独立预测因子。在一项前瞻性观察性研究中，对平均LVEF为22%的病人在调整年龄、性别、体质量、血压、冠状动脉疾病、Hb、血清钠、肌酐浓度、糖尿病后，合并CSA的病人比不合并CSA的病人6个月的心源性再入院率高1.5倍[14]。在永久性AF并植入起搏器的病人中，因同时伴有高比例的HF及LVEF下降，CSA的发生率高达79%[15]。

2 发病机制

CSA和AF、HF具有相似的危险因素，如年龄、男性、肥胖、高血压、冠状动脉疾病等。CSA和AF、HF互为因果，其机制错综复杂，下面将从CSA致AF、HF，及AF、HF致CSA两方面进行介绍。

2.1 CSA致AF、HF

2.1.1 间歇缺氧(Intermittent hypoxia，IH):有研究发现，夜间低氧是AF发生的独立危险因素[16]。动物实验表明，IH可以引起肺静脉的爆发放电诱发AF[17]。IH可通过氧化应激反应直接诱发AF，也可通过引起心房重构心房纤维化诱发AF。IH使得交感神经兴奋性增高、儿茶酚胺水平激增，缩短心房不应期和降低AF阈值来增加AF的风险，使病人出现局灶性AF[18]。交感神经兴奋还可加重心房纤维化，及诱发心房细胞产生动作电位，触发异位搏动，产生AF。Savalan等[19]发现,与IH最相关的细胞因子缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)也主要通过结构重塑(例如纤维化)参与AF的发生和维持。缺氧还可使血管收缩，肺动脉压增高，增加心脏后负荷，导致心肌耗氧量增加，进而加重心肌细胞损伤及心肌重构，影响心脏功能进而发生HF[20]。

2.1.2 PaCO2水平波动：根据PaCO2水平，将CSA分为2种类型：(1)高碳酸血症型，其PaCO2水平高于正常值；(2)低碳酸血症型，其PaCO2水平低于正常值。睡眠开始时，CSA病人的呼吸驱动受到抑制，引起通气不足，PaO2水平下降，PaCO2水平升高。之后CSA病人的化学感受器的敏感性增加及循环延迟，诱发过度通气，导致PaCO2水平降低[21]。过度通气引起的低碳酸血症与较短的有效不应期有关，但与传导时间无关，从而使更多的病人出现AF[15]。而反复微觉醒可导致呼吸中枢驱动突然增加，迫使PaCO2水平进一步下降。PaCO2水平和化学感受器敏感性的变化，可引起自主神经调节功能紊乱及心脏电重塑而诱发AF。呼吸暂停事件后的AF发作可能源于短暂性心动过速引起的左室收缩和舒张功能障碍，进而导致心输出量降低和肺动脉压增高，这些变化也会导致通气不稳定[22]。

2.1.3 心脏重塑：CSA病人的心房机械和电生理特性改变可导致左房储器、管道和泵收缩功能降低，此现象最初是在伴左室射血分数降低心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF)的CSA病人身上观察到的。如前所述，PaCO2水平的波动和反复微觉醒被认为是电和结构重塑的危险因素。CSA病人血浆、尿中去甲肾上腺素和肾上腺素浓度的升高与左室功能障碍有关[23]。Kuetting等[24]发现部分夜间睡眠剥夺和夜间微觉醒与儿茶酚胺水平的显著升高有关。随后，交感肾上腺素能活性增强，通过改变暂时性血液动力学、血管收缩和血栓形成前过程，可能进一步导致斑块破裂、血栓形成和左室收缩功能障碍[25]。

2.1.4 氧化应激、炎症反应和神经体液的激活：尽管对确切的病理生理机制了解甚少，但与OSA相似，CSA表现为通气停止，导致间歇缺氧和睡眠剥夺。Zhao等[26]发现炎症指标CRP水平与AF之间存在显著相关性。氧化应激与心脏的结构和电重构促使AF及HF的发生[18]。 此外，还有其他机制可能有助于CSA的负面预后影响，例如神经体液激活[16]。氧化应激可能驱动交感神经系统激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)参与病人的心肌纤维化、HF、心肌损伤和心肌病。血管紧张素Ⅱ可刺激胶原蛋白的合成，并通过促丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)对组织结构产生影响。最终，MAPK的激活和过多的胶原蛋白沉积可能会导致心房结构重塑从而促进心律失常[27]。

2.2 AF、HF致CSA

2.2.1 环路增益: HF病人的LVEF、心搏量减小，血流速度减慢，动脉循环时间延长会使得PaO2和PaCO2变化的信息从肺毛细血管到化学感受器的时间延迟。单位时间内流经化学感受器的血量减少，外周化学感受器所产生的传入冲动及其后由呼吸中枢产生的传出冲动也相应延迟，结果呼吸暂停不能即时纠正而继续存在，而一旦传出信号使呼吸加深加快，血气恢复正常，该变化又难以即时反馈到呼吸中枢，故高通气继续存在数个呼吸周期，致PaCO2水平降低。如果这种反应导致PaCO2低于恢复正常呼吸所需的水平，该系统将变得不稳定，并将在通气不足和过度通气之间振荡，可能会将负反馈转化为正反馈系统，从而导致呼吸中枢的不稳定性[28]。

2.2.2 化学感受器敏感性增加: AF和HF、肺淤血可导致PaO2、PaCO2水平下降，直接引起化学感受器敏感性增加。交感神经过度激活能通过增加外周血管阻力和心输出量、激活RAAS导致化学感受器敏感性增加[29]。此外，仰卧位静脉回流的增加可能会增加肺毛细血管压，较高的肺毛细血管压力增加了化学感受器的敏感性，减少CO2储备，进一步启动CSA[29]。

此外，HF病人夜间睡眠卧位时蓄积在下身侧的部分体液转移至上身侧，加重呼吸道水肿，同时HF时颈静脉回流受阻、组织淤血，导致咽周水肿，两者均造成呼吸道部分或完全阻塞诱发 OSA[30]。

3 治疗

目前对于AF的内科治疗主要包括药物及射频消融治疗。研究数据表明，经射频消融治疗后的AF病人，合并OSA的AF复发率显著高于未合并OSA者。同样，在电复律治疗成功的AF病人，合并OSA者的复发率高于未合并OSA者[31]。此外，合并重度OSA的AF病人对抗心律失常药物的疗效更差[32]。遗憾的是在CSA中缺乏相应的研究。对于CSA合并AF、HF的病人，一方面，控制HF、治疗原发病等至关重要，去除各种危险因素如糖尿病、高血脂、高血压、脑卒中等可降低发生CSA的风险；另一方面，需积极治疗CSA。对 CSA的治疗包括夜间氧疗、持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)、自适应伺服通气(ASV)、双气道正压通气(bilevel positive airway pressure，BiPAP)、药物治疗、膈神经刺激等。

3.1 夜间氧疗 睡眠中出现低氧血症且伴过度通气的CSA病人可通过补充氧气预防过度通气。在心血管疾病常合并的CSA类型即CSR中观察到，夜间低流量氧疗可以稳定呼吸中枢，减少CSR的发生概率。Tamisier等[33]观察了HF病人，经氧疗后其AHI、睡眠结构、心功能均有所改善。可见，氧疗有一定的治疗效果，但尚不能完全去除CSA。

3.2 CPAP 对于一些有症状的过度通气型的CSA病人来说，CPAP是首选治疗。咽部狭窄可导致更大的气道负压，触发呼吸暂停和低碳酸血症，CPAP可通过改善咽部狭窄来降低CSA的频率[34]。CPAP治疗可改善因反复微觉醒和PaCO2水平波动而引起的交感神经过度兴奋和RAAS水平升高。此外，有证据表明CPAP治疗能降低血浆去甲肾上腺素水平和24 h尿儿茶酚胺的排泄，与交感神经活性降低是一致的[35]。最终可以预防或逆转与SDB相关的AF。在CSR病人中，CPAP治疗可以改善心脏功能，但不会降低病人的死亡率。加拿大的一项前瞻性试验对HF合并CSA病人CPAP的疗效进行评价，结果提示了CPAP可改善夜间氧合，降低去甲肾上腺素水平，改善心脏收缩功能、运动耐量和6 min步行试验结果。然而，病人的平均AHI仍为19次/h，且在发病率或死亡率上未见改善[36]。在一项回顾性分析中，早期接受CPAP治疗的HF病人可降低AHI至15次/h以下，且LVEF和未行心脏移植病人的生存率有所改善[37]。

3.3 ASV

3.3.1 对于LVEF>45%的病人：ASV是一种气道正压通气形式，其适用于高通气相关的CSA和具有一定射血分数值的HF病人。ASV基于睡眠中呼吸暂停的检测，伺服控制吸气压向呼气压的转换。一些研究表明，ASV可以通过降低每小时30个事件来改善AHI，从而改善睡眠中断相关症状、LVEF、运动耐量和植入心脏复律装置病人的心律失常事件[38]。Piccini等[39]研究显示，与单独的药物治疗相比，ASV与药物治疗相结合可减少AF、室性心动过速和室颤的发生。

3.3.2 对于LVEF≤45%的病人：需要进一步的研究来更好地管理对CPAP不耐受的CSA和HFrEF病人。尽管病人的LVEF有所改善，AHI也趋于正常化，但由于心源性死亡率增加，不建议LVEF≤45%合并CSA的病人使用ASV[40]。Cowie等[41]研究了ASV对HFrEF和CSA病人的影响，发现尽管使用ASV对SDB有效，但病人的全因死亡率和心源性死亡率增加。作者假设CSA可能是HF病人的一种补偿机制，减少ASV的补偿性适应性反应可能导致HF病人的不良结果。Kolb等[38]让NYHA心功能在Ⅱ～Ⅲ级的病人接受ASV治疗，发现其可显著改善病人的生活质量。上述两研究不同之处可能在于伺服通气的设置上。Kolb等保持气道压力低于默认水平，而Cowie等增加吸气和呼气压力以抑制睡眠呼吸暂停。气道压力的增加可能降低心输出量，引起反射性交感神经过度活化，进而导致不良事件发生，出现Cowie等观察到的不良结果。

3.4 BiPAP BiPAP是对单纯氧疗和CPAP无反应的高碳酸血症CSA病人的一种替代治疗。他旨在通过吸气和呼气压差来增加潮气量改善通气，使AHI降至正常。除了加强自主呼吸外，在管理CSA时还需要备用呼吸频率，因为潮气量的增加会导致高通气、低碳酸血症和CSA恶化[40]。

3.5 药物治疗 AF、HF和CSA病人可能合并其他心血管疾患，比如高血压、冠心病等，对基础疾病应根据指南予以相应治疗。对于不能耐受或不能从气道正压通气或氧疗中获益的病人，服用呼吸刺激药物可能有益，如乙酰唑胺或茶碱。

3.5.1 乙酰唑胺：乙酰唑胺可通过引发轻度代谢性酸中毒来刺激呼吸，降低CSA的频率。研究发现，过度通气相关的CSA病人使用乙酰唑胺，可降低其AHI，同时改善睡眠质量和日间疲劳[42]。

3.5.2 茶碱：茶碱是另一种呼吸刺激药物，在对CSA-CSR病人的研究中，茶碱可以减少夜间睡眠时中枢性呼吸暂停和低通气发作的次数以及血氧饱和度降低的持续时间。其他类型的高通气相关性CSA病人尚未有使用茶碱的评估。尚缺乏对于低通气相关的CSA病人进行茶碱和乙酰唑胺的研究[43]。

3.6 膈神经刺激(phrenic nerve stimulation，PNS) PNS是FDA批准的一种新的CSA治疗方法，其使用经静脉膈神经刺激，通过收缩隔膜和稳定气体交换来恢复正常的呼吸模式。此治疗装置(Mespicardia Inc, Minnetonka, MN, USA)是一个可完全植入的装置，在中枢性呼吸暂停期间可导致双侧膈膜激活。Jagielski等[44]评估了接受夜间PNS治疗的CSA病人。结果显示，12个月后其AHI、睡眠参数和生活质量均持续改善。目前，PNS正用于有症状的或不耐受CPAP或其他治疗的CSA病人。Augostini等[45]除了证明了PNS的安全性之外，还观察到在PNS治疗后，AF病人的睡眠和生活质量都有所改善。通过直接刺激膈神经，可改善心脏症状，降低交感神经兴奋性，并且病人反馈可以实现一个更自然的呼吸模式。

总之，本文简介了CSA与AF、HF的相关性、机制以及治疗方法，因其病因及病理生理机制错综复杂，我们对其认识尚不足，有待深入探讨和研究。且临床病人往往更为复杂，可出现多种疾病共患、CSA与OSA共存等情况，需要根据病人情况调整治疗方案。