新辅助腹腔内联合全身化疗应用于胃癌腹膜转移的临床价值和实施要点

严 超，燕 敏，朱正纲

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科，上海消化外科研究所，上海市胃肿瘤重点实验室，上海 200025）

胃癌腹膜转移可分为两类：①仅腹腔内游离癌细胞（free cancer cell,FCC）阳性（CY1），无肉眼可见的转移病灶（P0）；②腹腔内可见肉眼转移病灶（P1）。细胞学病理检查是目前诊断CY1胃癌的金标准。FCC检查多需在手术时进行，且需一定时间等待结果。因此，对于单纯CY1而无其他不可治愈因素的胃癌病人，不少临床中心采用手术联合术后辅助治疗的方法。目前越来越多的证据显示，对于单纯CY1的可切除胃癌病人，转化治疗后手术或直接手术联合术后辅助治疗均可有效延长生存期。CY1转为CY0后再手术病人预后更佳[1]。REGATTA研究显示，伴单个不可治愈因素的晚期胃癌病人（腹膜转移占75%），姑息性胃切除术序贯化疗较之单纯姑息性化疗无生存获益[2]。腹膜转移灶切除的细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）联合术中腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC），并发症发生率高且疗效有限，仅适用于部分腹膜癌指数（peritoneal cancer index,PCI）较小的病人。新辅助腹腔内联合全身化疗（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy,NIPS）应用于胃癌腹膜转移的治疗，3年生存率显著高于单纯全身化疗。NIPS治疗联合转化胃切除术是目前针对胃癌腹膜转移病人较理想的治疗策略[3]。

NIPS应用于胃癌腹膜转移治疗的临床价值

包括8项临床研究的荟萃分析显示，NIPS治疗联合转化胃切除术有助于改善胃癌腹膜转移病人的预后，较单纯NIPS治疗好[4]。亚组分析显示，在众多NIPS治疗方案中，口服替吉奥（S-1）联合经静脉和腹腔内输注紫杉醇（paclitaxel，PTX）的方案（PS方案）对胃癌腹膜转移病人的预后最佳[4]。NIPS治疗的转化手术率和R0切除率均较高，且化疗不良反应和转化手术后并发症发生率均较低。因此，对于胃癌腹膜转移病人，NIPS治疗有效且安全[4]。

NIPS转化治疗适用于胃癌腹膜转移P1～3期所有病人。其1年总生存率可达56.0%～80.0%，可使75.8%～96.6%的 CY1胃癌病人转为 CY0，且初始CY0病人的阴性维持率达100%[3,5]。10年前笔者团队（以下简称笔者）胃癌腹膜转移病人手术+HIPEC等综合治疗的1年总生存率仅26.5%[6]。2015年4月起，对胃癌腹膜转移病人开展以口服替吉奥（S-1）联合经静脉和腹腔内输注PTX为方案的NIPS治疗，1年总生存率提高至63.6%[5]。笔者的另一项研究显示，胃癌术后腹膜复发转移病人行该方案治疗的效果亦较理想，中位生存期为17.0个月，1年总生存率达 75.0%[7]。

目前，以口服替吉奥（S-1）联合静脉和腹腔内输注PTX为方案的NIPS研究较系统，疗效相对较好。日本学者通过Ⅰ期、Ⅱ期（2项）和Ⅲ期（PHOENIX-GC研究）系列临床研究，明确其临床疗效，奠定其作为NIPS经典治疗方案的基础。Ⅲ期多中心随机对照研究显示，NIPS治疗与替吉奥（S-1）联合顺铂（CS方案）的全身化疗相比，显著增加FCC 转阴的比例（75.8%比 33.3%），3 年生存率显著高于全身化疗（21.9% 比6.0%）。特别是对弥漫型胃癌、女性和中等量以上腹水的病人，其生存优势更为明显[3]。但PHOENIX-GC研究的研究组与对照组不但用药途径不同，而且药物不同，研究结果的差异不一定是用药途径不同引起。因此，笔者以PS方案作为对照组的全身化疗方案，开展Ⅲ期多中心随机对照研究（DRAGON 01研究，注册号：ChiCTRIIR-16009802）。研究组与对照组仅用药途径不同，将更好地阐明PTX腹腔内化疗的临床意义。

关于NIPS治疗过程中PTX耐药的问题，笔者对胃癌腹膜转移病人的腹水进行蛋白质组学研究和细胞与动物实验，提示钙黏蛋白（cadherin 11，CDH11）下调可能与胃癌腹膜转移病人对PTX的耐药和进展有关。其具体调控机制和治疗对策则有待进一步深入探讨[8]。

腹腔化疗港的放置、使用及其相关并发症

输液港可分为腹腔型和静脉型两种。前者导管管径较粗，后者则较细，皆可用作腹腔化疗港。腹腔化疗港一般于腹腔镜探查时，埋置于腹部皮下，以右下腹为首选，导管置于盆底。如遇右下腹严重粘连或肿瘤转移严重的病人，可考虑埋置于左下腹。对于严重肥胖的病人，甚至可考虑埋置于靠近两侧肋缘的胸部皮下，以利于化疗港的固定和腹腔内化疗时连接专用输液针。腹腔化疗港一般不需特殊维护。但如需长时间备用，则建议至少每2个月用10～20 mL生理盐水冲洗导管1次，以免堵塞。腹腔化疗港还可用作腹水较多病人引流腹水的有效途径，通过连接专用输液针和集液袋即可进行闭合通道的腹水引流。但一次引流时间不宜超过3 d，以免通过输液针导致腹腔内逆行感染。此外，通过腹腔化疗港，还可对NIPS治疗的病人行腹腔灌洗细胞学检测，评估腹腔内是否有FCC，以准确判断疗效并选择转化手术时机。

笔者采用静脉型输液港，用于胃癌腹膜转移病人的腹腔内化疗。在249例中有57例（22.9%）发生腹腔化疗港相关的并发症。以化疗港周围皮下积液（9.6%）和化疗港局部感染（6.4%）居多。其他相关并发症包括化疗港翻转（3.2%）、化疗港局部切口裂开（2.8%）、导管堵塞（0.4%）和化疗港周围皮下肿瘤转移（0.4%）[9]。化疗港相关并发症发生的中位时间为放置后3个月。进一步分析发现，美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分、白蛋白水平、化疗港放置方式是否优化以及是否专业团队放置与化疗港并发症发生密切相关[9]。专业团队放置和优化放置方式可显著降低化疗港相关并发症的发生率。主要通过规范化的操作步骤，以及将导管裸露部位全程包埋于腱膜内以防止皮下积液发生。

Emoto等[10]采用腹腔型输液港。在131例胃癌腹膜转移病人中，有27例（20.6%）发生腹腔化疗港相关的并发症。其中，以导管堵塞[10例（7.6%）]和化疗港局部感染[9例（6.9%）]居多。其他包括反流导致的化疗港周围皮下积液[4例（3.1%）]、化疗港周围皮下结节 [2例（1.5%）]，以及直肠漏 [1例（1.5%）]和阴道漏[1 例（1.5%）]。化疗港相关并发症发生的中位时间为放置后5.4个月。

笔者后期采用Emoto等[10]的方法包埋导管，有效降低药液反流和由此引起的化疗港周围皮下积液发生率。但Emoto等[10]报道的导管堵塞和盆腔脏器漏的发生率高于笔者，考虑主要是腹腔型输液港的材质、硬度和管径不同所致。因此，笔者采用的静脉型输液港可能更适用于腹腔化疗港。

NIPS应用于胃癌腹膜转移治疗的全程管理

一、NIPS方案

完成腹腔镜检查和腹腔化疗港埋置后，建议休息数日，以降低药液反流和化疗港周围皮下积液的发生率。第1疗程的第1天和第8天，予以地塞米松和西咪替丁等常规预处理。然后经腹腔化疗港输注PTX（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理盐水，输注1 h以上），并静脉输注 PTX（50 mg/m2，溶于 500 mL 生理盐水，输注1 h以上）。同时，连续14 d在早、晚餐 30 min 后口服替吉奥（S-1）（80 mg/m2）。休息7 d，共计21 d为1个疗程。替吉奥（S-1）剂量根据体表面积（body surface area,BSA）而定。BSA＜1.25 m2，80 mg/d；1.25 m2≤BSA＜1.50 m2，100 mg/d；BSA ≥1.50 m2，120 mg/d[5]。

二、转化胃切除手术指征

（1）CY0。

（2）胃原发灶可切除。

（3）腹膜转移灶消失。

（4）无腹膜转移以外的其他远处转移。

（5）临床获益（食欲增加、腹部症状与营养状况改善等）。

三、转化手术时间和方式

（1）建议末次疗程口服替吉奥（S-1）停药 2周后进行手术。

（2）推荐行开腹胃切除术。女性病人如合并切除双侧附件，建议再次腹腔镜检查完成后，行腹腔镜切除，标本经开腹胃手术切口取出。

（3）胃切除范围为全胃或胃次全切除，消化道吻合方式由术者根据情况而定。

（4）可联合脾脏、胰腺与结肠等脏器切除。

（5）推荐行胃癌根治术（R0切除）和D2淋巴结清扫。不建议行姑息性胃切除术（R2切除），除非存在胃流出道梗阻、原发灶出血和穿孔等风险。

四、术前和术后化疗疗程

术前NIPS化疗疗程数与转化手术病人的预后不相关，一般建议5～6个疗程。对于PCI评分≥20的病人，可适当延长转化胃切除术前的化疗疗程数。术后足量、足疗程的治疗有助于改善预后。目前对于术后化疗疗程数不设上限，建议维持至术后2年。腹腔内输注PTX与口服替吉奥（S-1）可用作维持治疗。

五、转化手术后化疗方案

转化胃切除术后出院前，拔除腹腔引流管后即缝合引流孔，经腹腔化疗港输注 PTX（20 mg/m2，溶于1 000 mL生理盐水，输注1 h以上）。术后尽早腹腔内输注PTX，可减轻术后腹腔内粘连以利于后续腹腔化疗，并及时、有效地杀灭腹腔内可能存在的FCC。建议于胃切除术后3～4周采用原方案化疗，一般不晚于术后8周。结合病人的体力状况等，术后第1疗程化疗可停用静脉输注PTX。治疗过程中，如出现疾病进展或无法耐受的不良反应，可改为二线化疗、最佳支持治疗或随访观察等。

结 语

NIPS应用于胃癌腹膜转移治疗的临床应用价值较大，转化手术率和R0切除率均较高，且化疗不良反应和转化手术后并发症的发生率均较低。因此，对于胃癌腹膜转移病人，NIPS治疗有效且安全。目前，以口服替吉奥（S-1）联合静脉和腹腔内输注PTX为方案的NIPS研究较系统，且疗效相对较好。PHOENIX-GC研究提示，对于胃癌腹膜转移病人，NIPS治疗的3年生存率优于全身化疗，但有待DRAGON 01研究进一步阐明PTX腹腔内化疗的临床意义。在临床NIPS治疗中，腹腔化疗港的规范化放置至关重要。转化胃切除术有助于改善预后，建议行R0切除和D2淋巴结清扫。术前NIPS治疗疗程数与预后不相关，一般建议5～6个疗程。术后应尽早腹腔内输注PTX，术后疗程数则不设上限，一般建议维持至术后2年。