结肠直肠癌腹膜转移的腹腔药物治疗研究

2021-12-05程国柱蔡国响

外科理论与实践 2021年1期

程国柱，蔡国响

（复旦大学附属肿瘤医院大肠外科复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032）

在世界范围内,结肠直肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率和死亡率在所有肿瘤中均居第3位[1]。5%～10%的CRC病人发生同时性腹膜转移（peritoneal metastasis，PM）。有报道高达 20%～30%的CRC病人可发生异时性PM。对于CRC，腹膜是在肝、肺之后第3常见转移部位[2]。美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）分期（第8版）将CRC-PM作为单独的M1c期，区别于肝、肺等远处转移。伴有PM的CRC病人通常预后较差，常发生肠梗阻、腹水等，导致病人死亡[3]。对于CRC-PM，传统治疗策略主要是姑息性化疗。但PM病人对全身化疗相对不敏感，获益较少[4]。近年来，腹膜肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治疗被多项研究证实可显著改善发生PM的CRC病人预后[5]。腹腔药物治疗是CRC-PM的特殊区域治疗手段，包括腹腔常温化疗、HIPEC和腹腔生物治疗等。本文主要对近年CRC-PM的HIPEC和腹腔生物治疗领域若干进展进行阐述，以期开拓思路。

HIPEC治疗CRC-PM的临床意义

荷兰的Verwaal等[6]发表全球首项CRS+HIPEC+全身化疗对比单纯全身化疗的随机对照研究（randomized controlled trial,RCT），发现 CRS+HIPEC相比单纯全身化疗显著改善预后。瑞典腹膜研究协作组2016年发表的RCT研究表明，CRS+HIPEC治疗局限性PM的CRC病人总生存优于单纯全身化疗[7]。2018年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年会上公布的法国PRODIGE 7前瞻性随机多中心Ⅲ期研究第1批265例病人试验结果显示，中位随访63.8个月后，CRC-PM[腹膜癌指数（peritoneal cancer index，PCI）≤25]接受完全 CRS（R0/R1/R2＜1 mm）+HIPEC治疗组与单纯完全CRS治疗组的预后无显著差异，但PCI 11～15分的亚组可从HIPEC治疗中获益。HIPEC治疗组与对照组的中位总生存（overall survival,OS）期分别为 41.6 个月和 32.9 个月（P＜0.05）[8]。目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology,ESMO）指南以及中国专家共识，均推荐有经验的医学中心对较局限且能达到完全切除的CRC-PM病人进行CRS+/-HIPEC治疗[9-10]。

HIPEC化疗细胞毒药物以及类器官药敏试验

目前可用于CRC腹腔化疗的细胞毒药物根据化疗药物作用的分子靶点分为如下：①作用于DNA化学结构的药物，包括铂类化合物（顺铂、奥沙利铂）和丝裂霉素，都是细胞周期非特异性；②影响核酸合成的药物，包括胸腺核苷合成酶抑制剂（氟尿嘧啶、雷替曲塞），是细胞周期特异性；③拓扑异构酶抑制剂伊立替康，为细胞周期S期特异性。

不同地区乃至同一地区不同的医学中心在进行HIPEC时可能选择不同的化疗药物。如美国HIPEC的医学中心常选择以丝裂霉素为主的方案[11]，而法国Gustave Roussy医院的研究采用奥沙利铂[12]。随着研究的逐步推进，探索出更多的HIPEC化疗药物和方案并在临床使用。笔者与华东理工大学合作，在CRC-PM的动物模型研究显示，雷替曲塞HIPEC的疗效优于静脉给药[13]。国内一系列关于雷替曲塞在CRC病人腹腔化疗和HIPEC中的应用研究也在开展。

个体化选择更敏感的腹腔化疗药物，是CRCPM精准治疗的发展方向之一。2017年，Roy等[14]的研究报道，利用从4例病人获得的CRC原代细胞构建的类器官模型在体外模拟多种HIPEC方案的条件，如细胞毒药物应用方案、灌注温度、灌注时间和腹腔内化疗次数等，并用ATP生物荧光法等测定类器官活性以及类器官细胞毒药物浓度等指标，探索有效率更高的HIPEC方案。2019年，Ubink等[15]的研究报道，5例CRC-PM病灶获得原代细胞构建的类器官模型，行药敏试验并绘制类器官模型对奥沙利铂和丝裂霉素的剂量-反应曲线，测定其对类器官模型的半数致死浓度，以比较两种HIPEC药物的个体化疗效差异。尽管这些研究成为指导临床实践HIPEC方案选择的依据还有距离，但为该领域的发展提供可行性和方向。

腹腔生物治疗

近年，生物治疗在肿瘤治疗领域已取得长足进展，而在腹腔中应用生物治疗，也是PM治疗的重要发展方向。2010年，Heiss等[16]的研究报道，将卡妥索抗体 [抗肿瘤相关抗原上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM）和抗CD3双特异性抗体]应用于多种恶性肿瘤PM病人的腹腔治疗，包括8例结肠癌。结果显示，卡妥索抗体应用于腹腔治疗，尽管不能延长OS期，但显著提高无腹腔穿刺生存期（中位时间：37 d 比 14 d，P＜0.000 1）。2016年，Jordan等[17]的研究报道，将贝伐珠单抗应用于腹腔化疗，53例对全身化疗无反应的胃肠、肝、胆、胰腺肿瘤恶性腹水病人纳入研究，其中6例结肠癌。结果显示，贝伐珠单抗应用于腹腔治疗，不能显著改善预后（无腹腔穿刺生存期和OS）。笔者与华东理工大学合作、发表于2020年的研究显示，重组人肿瘤坏死因子α在体外可诱导人CRC细胞株的凋亡，而加温（42℃）可加强作用，与雷替曲塞联用可进一步加强体外杀伤作用。在CRCPM小鼠模型中，重组人肿瘤坏死因子α单独腹腔给药可抑制肿瘤的生长,而重组人肿瘤坏死因子α联合雷替曲塞的HIPEC治疗有更显著的治疗效果[18]。

腹腔免疫毒素治疗也是近年腹腔生物治疗的重要进展之一。MOC31PE抗毒素由靶向EpCAM的MOC31单克隆抗体和假单胞菌外毒素A组成，可整合入表达EpCAM的肿瘤细胞，通过干扰蛋白质合成和诱导凋亡等导致肿瘤细胞死亡。将MOC31PE免疫毒素应用于腹腔治疗中可能延缓接受CRS+HIPEC后CRC-PM病人的复发。基于此，Frøysnes等[19]开始 ImmunoPeCa Ⅰ期临床试验，评价CRC-PM病人接受CRS+HIPEC后，应用腹腔MOC31PE抗毒素治疗的安全性及不良反应。研究结果显示，MOC31PE腹腔治疗安全性和耐受性良好。Frøysnes等[20]公布MOC31PE腹腔治疗试验的生存随访结果：中位随访时间34个月，中位OS期未达到，3年OS率为78%，中位无病生存（diseasefree survival，DFS）期 21个月，3年 DFS率为 33%。排除具有良好预后特征的病人后再分析，中位DFS期为13个月，3年OS率为72%。扩展队列中无3级及以上不良反应。该研究结果显示，CRC-PM病人接受CRS+HIPEC后，应用MOC31PE治疗的安全性和有效性良好。尽管临床应用腹腔MOC31PE治疗效果还需更多大型研究进一步证实，但该疗法具有潜在应用前景。

加压腹腔内气溶胶化疗

加压腹腔内气溶胶化疗（pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC）作为一种新的腹腔内给药方式，是腹腔内化疗的新进展，具有药物分布均匀、组织吸收良好以及耐受性好等特点。2014年，Solass等[21]的研究报道，首次证实PIPAC在临床应用于CRC-PM病人的安全性及有效性。2019年，Alyami等[22]的研究指出，接受PIPAC治疗的病人耐受性良好。针对CRC-PM的PIPAC药物主要是奥沙利铂。Demtröder等[23]的研究表明，以奥沙利铂为主的PIPAC对CRC-PM病人有较好的疗效和安全性。也有研究指出，PIPAC联合全身细胞毒化疗以及贝伐珠单抗治疗安全、可行[24]。但是否能带来生存获益有待进一步证实。已有研究表明，PIPAC外周药物摄取量少，对肝、肾毒性小，34%病人的PM相关症状得到改善或完全缓解，生活质量相对稳定或有所提高[25-26]。2016年，Girshally等[27]的研究报道，对初始无法行CRS+HIPEC的病人采用PIPAC作为转化治疗，78%（7/9）的病人影像学检查病灶缩小，89%（8/9）的病人病理学检查显示病灶显著退缩，使部分病人后续CRS+HIPEC治疗成为可能。目前，PIPAC已在欧洲部分医学中心应用。但临床试验仍在开展，长期结果有待观察，PIPAC的适应证及标准技术流程尚待探索。