极高龄女性供卵助孕存在的风险及伦理思考*

杨德辉 郭翠翠

目前，国际上对于高龄的界定尚无统一标准，欧洲人类生殖与胚胎学会、中华医学会生殖医学分会专家将高龄 (advanced maternal age) 界定为年龄≥35 岁[1-2]，即35岁是女性生殖高龄的分界线，其中年龄≥45岁为极高龄女性[3]。高龄不孕女性常规辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)妊娠结局差，供卵体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET)成为高龄不孕女性获得妊娠的有效方法[4-6]。卵子捐赠技术(oocyte donation)是IVF-ET的衍生技术。本文借助各方网络媒体报道的多例极高龄女性通过“供卵试管婴儿”成功产子的案例，探讨极高龄女性助孕存在的问题以及助孕易于引发的伦理问题，为今后工作中遇到类似患者提供应对策略。

1 案例资料

多家网络媒体报道。

2010年，安徽失独家庭盛女士60岁时通过供卵试管婴儿产下双胞胎女儿，9年后表示“如果再有一次机会，我会考虑得很慎重”。

2012年，失独家庭文姨50岁、刘叔55岁在广东省妇幼保健院的集爱遗传与不育诊疗中心通过赠卵试管婴儿生下一对龙凤双胞胎，10年后他们自杀了，生前曾说“很后悔生了这对孩子，其实自己是在害他们”。

2016年，浙江1位61岁老年女性于境外实施供卵助孕产下婴儿；同年，上海1位极高龄女性亦于境外接受供卵助孕，在当地医院分娩后死亡；同年12月，吉林1位64岁失独老年女性借助供卵助孕产下1名男婴。

这些报道使众多极高龄不孕女性看到了再生育的曙光，她们忽略了高龄产子的负面影响，纷纷到各大生殖中心咨询，希望可以借助ART实现其再生育的愿望。

2 极高龄女性的生育现状

正常情况下，随着年龄的增长，女性生育力逐渐下降，卵巢储备功能下降，即卵巢中卵泡数量减少，同时伴随卵子质量的下降，这是导致高龄不孕女性行常规ART助孕妊娠结局差的主要原因。极高龄女性的卵巢功能更是急剧下降，她们几乎没有质量好的卵子，葛明晓等[7]报道高龄女性行自卵IVF-ET的妊娠率低而流产率高，≥45岁女性几乎无妊娠发生。自1984年Lutien等[8]利用供卵的方法成功地解决了卵巢早衰的患者的受孕问题以来，供卵IVF-ET成为高龄不孕女性获得妊娠的有效方法[4-6]。2008年～2010年美国一项纳入27 959个供卵周期的回顾性研究中，根据年龄分为五组：≤34岁、35岁～39岁、40岁～44岁、45岁～49岁、≥50岁，比较各组的妊娠结局。研究结果显示，<45岁的3组中胚胎种植率、临床妊娠率、活产率稳定，无统计学差异，而≥45 岁的2组中各项指标均显著下降，差异有统计学意义。研究人员进一步比较分析了45岁～49岁组中5个年龄段，即45岁、46岁、47岁、48岁、49岁的妊娠结局，发现≥48岁的胚胎种植率、活产率均显著降低，研究结果显示年龄≥48岁的高龄受卵者妊娠结局极差[9]。

3 极高龄女性助孕存在的风险

3.1 对自身的风险

3.1.1 身体方面

随着年龄的增长，身体各项机能逐渐下降，基础疾病的发生率逐渐上升，多数极高龄女性可能已经合并心血管系统(如高血压)、消化系统(如病毒性肝炎、消化性溃疡、胆囊炎、胆囊结石)、内分泌系统(如糖尿病、甲亢/甲减)、呼吸系统(如慢性支气管炎、支气管哮喘)、血液系统(如贫血)、泌尿系统(如慢性肾炎、肾结石)和免疫系统(如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征、类风湿)等内科疾病，以及子宫肌瘤、子宫腺肌病、宫颈病变、卵巢肿瘤等妇科疾病，这些疾病不利于妊娠，对母婴均可产生不良影响。或者即便孕前身体尚健康，若能成功妊娠，也更易并发一系列的病理妊娠(如流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、贫血、前置胎盘、胎盘早剥、早产等)，增加了围产期并发症(如先兆子痫/子痫、产后出血、高剖宫产率等)及母婴风险(母体：心、肺功能衰竭，深静脉血栓形成，肾功能衰竭等致孕产妇死亡率显著增加；胎儿：死胎、死产、早产、发育迟缓、低出生体重等发生率显著上升)，上述并发症/风险随孕妇年龄增大而升高，严重危害母婴健康[10]。

3.1.2 精神方面

极高龄女性患者大都处于围绝经期，特殊的生理状况决定了其实施 ART治疗时更大的精神心理压力，焦虑、抑郁发生率较高，尤其对于失独的极高龄女性患者，失去子女已造成毁灭性的重创，若经历多次助孕仍不能获得妊娠，每一次助孕的失败都可能会加剧心理创伤，负性心理反应和助孕不良结局之间相互影响，容易形成恶性循环。

3.2 对子代的风险

流行病学调查显示，青少年更希望自己出生时父母亲年龄不要超过35岁。如果年龄过大，自身精力、体力、经济及社会能力下降，其抚养后代的能力必然下降，甚至部分子代尚未成年，高龄父母即面临生病、死亡，部分/完全丧失抚养后代的能力；且目前的社会保障体系仍不完善，不能很好地覆盖高龄父母的子代，因此高龄助孕的后代在成长过程中易受到身体和社会心理伤害，从而导致子代易患精神分裂症、情感障碍及自闭症等精神疾病[11]。鉴于我国《人类辅助生殖技术规范》中对赠卵的规定，获卵数20枚以上者多为多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者，PCOS自身存在遗传风险，卵母细胞潜在的质量问题令人担忧，且高龄产妇子代更易合并早产、低出生体重、发育迟缓，出生后易出现喂养困难，母子年龄差距过大易导致教育及沟通障碍等问题，均不利于子代身心健康。

我国赠卵/受卵专家共识中建议赠卵者年龄在20岁～35岁以保障卵子的质量，但极高龄受卵者配偶的年龄往往亦属高龄，随着年龄的增加，高龄男性精子基因突变概率增加，发生遗传性疾病的风险增加，子代出生缺陷(如唇腭裂、先天性心脏病等)的风险升高，且精子表观遗传学的异常改变可能导致子代易患精神分裂症、儿童孤独症，甚至恶性肿瘤等疾病[12]。伴随年龄相关改变，若男方为严重少/弱精子症，尚须行卵胞浆内单精子显微注射技术(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)授精，ICSI可能增加子代认知能力障碍的风险。

4 伦理原则与监管

2018年，中华医学会生殖医学分会发布的《卵子捐赠与供/受卵相关问题的中国专家共识》指出，受卵者胚胎移植时年龄不应超过52岁，不建议已自然绝经女性接受供卵助孕[13]。这个年龄的限定是基于受者至少需健康存活至70岁，即可以陪伴孩子出生后成长至18岁成年的考虑。但极高龄夫妇助孕易引发诸多伦理问题[14-15]，因此在给极高龄女性患者助孕前应严格遵循以下伦理原则。

4.1 患者有利

人类生育权是一项基本人格权，是指合法夫妇享有决定是否生育、何时生育和生育子女数量的权利[16]。因此极高龄女性享有生育权，不能剥夺，但其自身面临的身体健康问题、心理状态不可忽视，建议极高龄夫妇在计划再生育前应首先进行孕前咨询(包括遗传学咨询)及相关医学检查，充分了解母体自身及助孕产生的子代可能存在的健康风险。在为此类患者实施助孕前，应同时评估其配偶的年龄和健康状况，组织生殖医学、高危产科学、内科学、心理学、男科学、遗传学等多学科综合评估。从身体角度评估，近期：有无ART助孕禁忌证，是否有指征对其施行ART助孕；中期：高龄母体是否能耐受妊娠、生产过程；远期：能否陪伴子代至成年(除意外)。从经济角度评估，排除养老生活、一般疾病所需的费用，是否有足够的经济能力支持ART、高危妊娠过程以及抚养子代、教育子代的开销。若综合评估结果弊大于利，基于安全及长远的考虑，伦理上是允许拒绝为极高龄女性尤其是已自然绝经的女性提供助孕。

4.2 知情同意

应充分告知目前医疗技术条件有限，卵源稀缺、等待期长，极高龄女性助孕妊娠率低、流产率高、妊娠合并症/并发症多、妊娠结局差、生产风险大，可能经过多周期助孕仍无法获得妊娠或有幸妊娠却不能最终抱孩回家，不仅消耗大量财力，还要承受巨大的精神心理压力；高龄男性精子质量下降对胚胎及子代可能产生不良影响；极高龄父母缺乏足够的体力、精力和智慧来抚养、教育孩子，容易产生交流障碍；若子代未成年即丧失父母就迫使子代过早负担家庭责任容易引发社会问题等风险。知情同意不是简单的对或错的判断题，而是体现患者对于其临床诊疗的一种决策能力[17]，尤其不孕不育症并非真正意义的疾病，患者的认知主观且比较片面，医务人员仅仅提供与医学相关的咨询，并不能代替患者做出是否需要进行医疗行为的决定，这就需要患者的共同参与——医患共同决策模式[18]显得尤为重要，医患双方共同探讨临床决策，以期达到认知相同或相近的效果，减少医患冲突，为患者提供相对适宜的医疗方案。最终由极高龄夫妇患者根据自身条件慎重、理智地做出合理选择。

4.3 保护后代

除了卵源、精子可能存在的遗传风险和ART对子代安全性潜在的风险，极高龄夫妇需持续付出财力以抚养孩子，以及子代在成长过程中缺乏父母参与的亲子活动，年龄差距过大，容易产生代沟，引起交流障碍，导致亲子关系日渐疏远。且父母生育时年龄过大存在孩子成年前父母一方或双方去世的可能，这将对子代造成致命的打击。因此，在助孕前应嘱其慎重考虑其社会经济状况是否足以负担后代的成长与教育需要，是否有持续的时间、精力投入到子代的抚养过程中，若子代成长及受教育的基本权益难以保证，应该拒绝为极高龄患者提供助孕治疗。

4.4 社会公益

随着社会生育观念的转变，不孕患者对于供卵的需求量越来越大，其中多数是高龄妇女。我国《人类辅助生殖技术规范》规定“赠卵者仅限于接受人类辅助生殖治疗周期中取卵的妇女”，即供卵助孕周期的卵子必须来自接受ART治疗周期中妇女的无偿捐赠，捐卵者须年龄≤35岁、身体健康、获卵数≥20枚的成熟卵母细胞且至少保留15枚自用的前提下自愿将多余的卵子进行捐赠。因此卵子来源有限。且目前随着ART日趋成熟，越来越多的生殖专家开始倡导获卵数在满足助孕周期使用的前提下尽量减少促排卵药物的使用，以减少医源性损伤，降低卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的发生率，同时也减少ART周期中过多胚胎冻存产生的一系列问题，获卵数的减少，能够满足卵子捐赠条件者随之减少，卵源愈加稀缺，加剧了供需矛盾。正所谓物尽其用，有限的资源应该用在最需要它的地方，笔者认为稀缺的卵源更应在有稳定妊娠率的人群身上发挥其最大作用，减少资源浪费。

极高龄女性往往需要多个周期助孕才有可能妊娠或仍无法获得妊娠，消耗大量的医疗资源(尤其是卵源)；高龄生育导致危重孕产妇增多，占用大量医疗资源；极高龄父母精力、体力、财力有限，疏于对子代管教，加大了社会监管责任，若子代成年以前失去双亲成为孤儿势必增加社会监管责任和经济负担。这些有悖于社会公益原则。

4.5 严防商业化

我国卫生部门明确禁止任何形式的买卖精子、卵子和胚胎，严禁代孕。但是由于卵源的稀缺，在经济利益驱使下，黑色利益链条非法买卖卵子猖獗。违法分子以各种手段诱骗年轻女孩出卖卵子，其中不乏名牌大学的高材生，违法分子给卵子贴上“高学历、高颜值、名人”等标签供“顾客”挑选。这些女孩为了与之付出并不匹配的“高”经济利益出卖卵子或非法代孕，不惜损害自己的身体。很多人在出现了感染、腹腔内大量出血、OHSS等并发症到医院就诊时才知道自己的卖卵行为导致了严重的后果，因为事先她们根本不了解促排、取卵的过程以及取卵手术中及远期可能伴随的风险(盆腔炎性后遗症、不孕症等，甚至危及生命)。这些非法获取的卵子可能提供给多名受者，增加了后代近亲婚配的风险等。要斩断这些黑色利益链条，除了公安机关等相关部门的严厉打击，呼吁受卵者不要只为自己“有后”而不择手段，“杜绝非法买卖卵子、非法代孕外，生殖机构亦不能为了“挑战女性生育年龄极限”或为了科室收益把大部分卵源消耗在极高龄人群上。

4.6 严格保密

根据《人类辅助生殖技术和人类精子库伦理原则》规定，机构和医务人员对使用人类辅助生殖技术的所有参与者(如卵子捐赠者和受者)有实行匿名和保密的义务[19]。凡使用供卵/供精实施的ART治疗周期，供方与受方夫妇、与实施ART的医务人员、与后代之间均保持互盲状态。本文列举的案例经媒体报道后，子代的隐私荡然无存，若丧失父母，他们便成了人们口中的“野孩子”，可能流落街头，引发诸多社会问题，不利于孩子的身心健康和成长。因此，不仅在辅助生殖过程中要严格遵循互盲原则，更要保护受者及其子代隐私。

匿名和保密原则虽然保护了供方与受方的隐私，且《卵子捐赠与供/受卵相关问题的中国专家共识》中建议受卵者接受赠卵数目也仅为3枚～5枚，但却无法完全避免子代近亲婚配的小概率事件的发生。

4.7 伦理监督

为极高龄夫妇实施助孕必须全程接受伦理委员会监督。不仅要保障其生育权，实施助孕前须就“该夫妇是否可以接受助孕治疗”提交生殖医学伦理委员会讨论。生殖医学伦理委员会应依据人类辅助生殖技术伦理原则对该夫妇充分发挥其伦理监督指导的作用，基于对父母及其子代身心健康、利益的考虑，伦理委员会有权决定“是否给予极高龄者助孕”，严防技术滥用。

综上所述，随着人们生育观念的改变，越来越多的极高龄不孕患者有再生育需求。对于极高龄受卵助孕患者，严格把握供卵助孕的适应证和禁忌证。医务人员既要尊重极高龄女性的生育权，更要从有利于患者、有利于后代、有利于社会公益等角度出发，加强知情同意及心理疏导，充分告知极高龄女性生育给自身及后代带来的风险，尽量劝导极高龄女性放弃助孕治疗，若劝导无效由伦理委员会最终决定是否给予极高龄者助孕，严防技术滥用。