多囊卵巢综合征与心理应激中西医研究进展

李晓凡，张 宁

(山东中医药大学中医学院，山东 济南 250014)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的一种生殖内分泌疾病，常导致不孕、胰岛素抵抗、肥胖和心血管疾病等一系列问题，其病因尚未明确，与环境因素、遗传因素、心理因素等密切相关。患有PCOS的女性更易表现出抑郁、焦虑等心理障碍，近年来PCOS合并慢性心理应激的发病率呈上升趋势[1]。心理应激是一种面对强烈刺激时产生的自我保护机制，但当长时间受到情感打击或处于生活困境时，应激系统则会出现失调，从而影响到人体正常的生理功能，引发相应的疾病和心理障碍[2]。PCOS与心理应激密切相关，慢性心理应激状态易造成PCOS，而PCOS又可加重心理应激。本文分别从中西医角度对PCOS与心理应激相关性的研究进展进行综述，以便为临床PCOS和心理应激的治疗提供参考。

1 中医学对PCOS与心理应激的认识

1.1 中医学对PCOS的认识PCOS在中医学中无明确的记载，属于“月经后期”、“闭经”、“不孕”等范畴。《傅青主女科》中认为“血海热则病血崩，寒湿搏结冲任则病痛经”[3]，冲任是维持女性生理功能的关键所在，而冲任失调则会影响脏腑功能的正常发挥，其与肾、肝、脾关系最为密切。肾精亏虚、相火相劫是导致PCOS的重要因素[4]，正如《医学正云》所说：“月水全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸”，肾精亏虚则易阴虚阳亢，久而郁火成热，易造成肝火上冲，影响到肝藏血、主疏泄的功能，不能充盈和调畅冲任二脉，影响到女性的生殖功能；同时，肾阴不足造成的阴虚火旺易炼液为痰，使湿热郁结于下焦，不利于经脉气血的疏泄；肾作为先天之本，肾精的亏虚会影响到后天脾胃功能的正常发挥，从而造成气血不足、血海空虚，导致月经不调甚至不孕[5]。《临症指南医案》云：“肝气厥逆，则冲任皆病”；张跃辉等[6]认为，肝郁是PCOS发生的重要病理变化，肝气郁滞久而化火易造成面部痤疮、月经后期、月经量少等，导致并加重PCOS。《女科经纶》曰：“妇人经水与乳，皆为脾胃所生”[7]，脾为后天之本，气血生化之源，脾运失司则造成血海亏虚，亦使气血壅滞、痰湿阻塞，造成女性月经量少、痛经、肥胖的发生，影响到内分泌生殖的平衡。

1.2 心理应激与PCOS相关的中医理论基础中医学中缺少对心理应激的准确定义，但中医学中重视“七情”“五志”，《素问·百病始生》云“喜怒不节则伤脏”，由此说明心理因素是造成疾病的重要病因。心理应激是机体对环境及情绪变化的适应过程中产生的自我保护机制，影响到中枢神经系统、内分泌系统以及免疫调节系统[8]。而在中医学中，心理应激可以与“肝主疏泄”相对应[9]，肝的疏泄功能具有调畅条达、升清降浊、推动气血运行的作用，若肝的疏泄失常，则会影响冲任的充盈、肾精的输布和脾胃气血的化生与运行，这与PCOS的病因相契合。此外，中医学认为，女性的生殖健康有赖于肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的完整，此生殖轴以肾为主导、以肝为重要构成部分[10]。慢性心理应激使机体长期处于肝郁气滞状态，肝失疏泄破坏了肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的完整性从而使女性出现月经紊乱、排卵障碍等内分泌失调的表现。有研究表明，PCOS患者多伴有显著而持续的情绪低落、兴趣缺乏、焦虑不安等郁证表现[11]，患者长期处于肾虚肝郁状态下会进一步加重多毛、肥胖、不孕等PCOS表现，进而加重患者心理负担，更易形成慢性心理应激。

1.3 PCOS伴心理应激的中医治疗肾虚是PCOS情志致病的论证基础，肝气不遂是其发病的重要诱因[12]，因此，对于PCOS伴心理应激的治疗多从肝肾论治。偏于肝郁者，常用当归芍药散、开郁种玉汤、芍药散、逍遥散等疏肝解郁，并加用佛手、合欢皮以行气活血；偏于肾阳虚者，常用毓麟珠、右归丸，可加用肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿等益肾温阳；偏于肾阴虚者，常用左归丸、五子衍宗丸益精填髓，并可加用阿胶、鹿角胶以养血补肾[13]。除此以外，长期心理应激造成PCOS患者的夜寐欠安、食欲减退，可加用安神健脾之品如麦芽、山楂、酸枣仁等。

2 西医学对PCOS与心理应激的认识

2.1 PCOS患者心理应激状态及心理特征长期的心理应激状态不仅会影响神经内分泌系统造成或加重PCOS，而且应激状态下所表现出的紧张、焦虑、抑郁等情绪更会加重患者心理负担，不利于身心健康。COFFEY等[14]研究表明，PCOS患者更易发生抑郁、缺乏自信，因生活压力较大明显感觉生活质量下降；ELSENBRUSH等[15]研究发现，PCOS患者有明显的强迫症状、人际关系紧张和抑郁等心理障碍；有研究表明，PCOS患者心理障碍主要分为2类：一是与PCOS相关的心理社会问题，如肥胖造成的身体不满、生育和性行为问题、生活质量问题；二是精神障碍问题，如情感障碍、严重抑郁障碍、焦虑障碍及禁食障碍等[16]。这些心理社会问题都会进一步加重并造成持续状态下的心理应激。

2.2 心理应激对PCOS的影响PCOS的发病机制与下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamic- pituitary-ovarian,HPO)轴密切相关。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)，其脉冲式刺激垂体分泌卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)，FSH和LH作用于卵巢，使卵巢合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素；雌激素、孕激素通过负反馈作用于GnRH进而调节FSH、LH的分泌。HPO轴功能异常可导致促性腺激素分泌失调及高雄激素血症的发生。LH异常升高是PCOS患者HPO轴功能失调的最主要特征，高水平LH刺激卵巢卵泡内膜细胞及间质细胞而合成大量的睾酮和雄烯二酮；而高水平的雄激素通过负反馈抑制FSH分泌，使卵泡不能发育成熟且影响排卵前LH峰的形成，导致多个卵泡同步发育而无优势卵泡排出，从而引发或加重PCOS的发生。研究表明，心理应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA)轴，通过内分泌、神经递质、旁分泌等多种途径抑制HPO轴正常功能，从而影响生殖内分泌的正常代谢[17]。目前对于心理应激发生时促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、KNDy信号、阿片类物质、神经递质等不同介质信号对HPO轴的调节作用已有研究，现针对这几个方面的研究进展进行阐述。

2.2.1 CRH对HPO轴的抑制作用研究报道，CRH与PCOS患者无排卵有关，CRH可直接或间接地抑制HPO轴，损伤卵母细胞的发育，从而抑制优势卵泡的发育和排出[18]。心理应激发生时，HPA轴被激活，下丘脑室旁核合成和分泌CRH，CRH神经元突触末梢可与GnRH神经元树突通过直接接触抑制GnRH的分泌[19]；同时，CRH可促进垂体前叶合成和分泌促肾上腺皮质激素(adrenal cortical hormone，ACTH)，ACTH作用于肾上腺皮质的束状带和网状带，促进糖皮质激素(glucocorticoid，GS)和雄激素的合成。另外，ACTH可反馈性作用于下丘脑，抑制促性腺激素(gonadotropins，Gn)的分泌，从而抑制垂体分泌GnRH及卵巢分泌孕激素，导致雌孕激素失衡及无排卵的发生[20]。WAGENMAKER等[21]研究表明，CRH可促进GS的分泌，CRH和GS分泌过量可破坏雌二醇(estradiol，E2)正反馈机制，导致LH峰中断。此外，CRH可直接作用于卵巢抑制雌孕激素的合成。

2.2.2 KNDy信号对HPO轴的抑制作用HPO轴中性激素可以反馈性调节GnRH，但GnRH神经元并不能与性激素受体直接结合，性激素对GnRH的反馈调节由KNDy神经元介导[22]。KNDy神经元位于下丘脑的弓状核，主要分泌神经激肽B和强啡肽[23]，其中kisspeptin是GnRH和LH释放的关键调节因子，通过刺激下丘脑正中隆起的神经元促进GnRH的分泌[24-25]；神经激肽B通过促进kisspeptin表达而促进GnRH分泌，而强啡肽通过抑制kisspeptin来抑制GnRH分泌[25]。当应激发生时，HPA轴被激活，并通过减少KNDy信号表达来减少kisspeptin的分泌，从而起到对GnRH的抑制作用。

2.2.3 阿片肽对HPO轴的抑制作用阿片系统通过与β-内啡肽的结合发挥神经调节作用，弓状核和视前区分泌的β-内啡肽能有效抑制GnRH的脉冲式分泌[26]，当高度压力、抑郁、焦虑等心理应激发生时，β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽等内源性阿片类物质显著增加[17]，使垂体分泌FSH、LH减少，导致卵泡成熟障碍及无排卵。KIALKA等[27]研究发现，PCOS女性血清中的β-内啡肽水平显著增高，认为高水平β-内啡肽可抑制HPO轴，从而造成排卵障碍，并与PCOS相关；此外，内源性阿片类药物可刺激催乳素的分泌，而高水平泌乳素可抑制GnRH，使LH分泌减少并抑制雌激素对下丘脑的正反馈作用，从而影响排卵[28]；同时内源性阿片类药物可调节胰岛素和胰高血糖素的释放，胰岛素水平升高促进肾上腺、卵巢分泌雄激素，并抑制肝脏内性激素结合球蛋白的合成，增加循环血中游离睾酮水平，诱发高雄激素血症，从而导致排卵障碍和PCOS的形成[29]。

2.2.4 神经递质对HPO轴的调节作用GnRH可促进多种神经递质和神经肽受体表达，而这些神经递质和神经肽受体可参与调节LH和FSH的释放。心理应激发生时，GnRH神经元激活交感神经通路并刺激卵巢释放去甲肾上腺素(epinephrine，NE)，促进卵巢雄激素和孕激素的分泌，同时可使卵巢发生排卵障碍并产生较多小卵泡[30]；BARRIA等[31]研究证明，高水平的NE与PCOS存在正相关关系，可加重PCOS。此外，当心理应激发生时，肾上腺素分泌随之增加，肾上腺素可通过α-肾上腺素能受体刺激GnRH和LH的分泌[32]。心理应激可激活大脑多巴胺代谢，CIECHANOWSKA等[33]研究表明，D2多巴胺受体不仅影响下丘脑GnRH的释放，而且还抑制GnRH和GnRH受体基因的表达，对泌乳素的释放亦具有调节作用，因此，认为多巴胺分泌与HPO轴具有明显的相关性，高水平的多巴胺可通过调节HPO轴间接造成PCOS。慢性心理应激可减少5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的分泌，5-HT受体在经过腺苷酸环化酶的激活后抑制GnRH神经元放电，使垂体分泌FSH、LH处于较平稳的低水平状态，影响LH峰的出现。当PCOS患者心理应激发生时，5-HT分泌减少，对GnRH的抑制减弱，从而影响性激素的分泌。

3 结语与展望

PCOS是育龄期女性常见的一种内分泌生殖疾病，患有PCOS的女性焦虑、抑郁、心理障碍的发生率呈上升趋势。在中医角度，PCOS的发生与肾虚、肝郁、脾虚密切相关，而长期的肝气郁滞、脾肾虚弱易造成慢性心理应激，影响到肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴的完整性，造成或加重PCOS；从西医角度，心理应激状态下HPA轴被激活，并通过多种通路影响GnRH脉冲频率，使HPO轴调节异常，从而导致或加重PCOS。同时，PCOS患者因月经紊乱、不孕、肥胖、多毛等表现心理负担加重，易处于慢性心理应激状态进而加重PCOS。因此，在中西医结合治疗PCOS过程中要重视女性的心理健康，改善患者的心理应激状态。