抗精神病药所致高泌乳素血症的临床研究进展*

高 雅 沈 莉 颜 红

天津中医药大学第一附属医院心身科，天津市 300381

泌乳素是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素，其主要作用为促进乳腺生长发育，维持泌乳功能，另外还有刺激卵泡LH受体生成等作用。高泌乳素血症(Hyperpro-lactinemia，HPRL)是最常见的脑垂体激素异常病症，以泌乳素实验室指标超标、闭经、溢乳、不孕不育等为特征的综合征。目前临床认为HPRL诊断标准为血清泌乳素水平测定结果女性泌乳素≥25ng/ml、男性泌乳素≥20ng/ml即可判定。HPRL病因中药源性占很大比重，但在所有的药物中，以传统抗精神病药造成HPRL最为常见。国内外研究发现抗精神病药物所致HPRL发生率为42.0%～70.0%[1]。另有国内研究表明，精神疾病患者中HPRL的发病率要远高于正常群体，其中男性精神疾病患者发病率为18%～72%，女性为42%～90%[2]。

1 抗精神病药物所致HPRL发病机制

多数抗精神病药物(包括典型以及非典型抗精神病药)是通过阻断中枢多巴胺D2受体功能来起到治疗精神症状的作用，从而解除DA对泌乳素(PRL)释放的抑制。抗精神病药物所致HPRL不但影响患者生殖系统功能，还会导致多系统(免疫系统、心血管系统)功能受损，甚至可能提高罹患乳腺癌和子宫内膜癌等发病风险。一项对西伯利亚西部精神分裂症患者的药效学研究表明基因MAOB和SLC6A3的遗传变异可能会对泌乳素分泌的调节产生影响，遗传标志物的研究有助于其发病机制的更深层次探索[3]。

2 抗精神病药物所致HPRL的中医角度解读

祖国医学记载中并无高泌乳素血症的病名，根据其症状特征可归属在“闭经”、“月经过少”、“月经后期”、“乳泣”、“溢乳”、“乳核”、“不孕”、“阳痿”等范畴。古代医家认为经乳同源，皆由阴血化生，乳房、胞宫皆以气血为源、冲任二脉为本、肝肾为调，故《女科撮要》中云“夫经水，阴血也，属冲任之脉所主，上为乳汁，下为月水”。肝气调达、肾气充沛则冲任二脉纳气血以平调之，上养乳房、下盈胞宫；若气血运行失调，或肝气不舒、或脾气虚弱、或冲任瘀滞，则血脉循行逆乱下扰于经，上逆为乳。长期服用抗精神病药物则会引起肝失条达，脾失健运，气滞血瘀，甚则湿从热化。肝气郁滞则乳房胀痛，脾失健运则阻碍冲任二脉，经血无法下行而上溢为乳汁，故闭经溢乳。现代学者们发现“肝肾—天癸—冲任—胞宫气血”轴与“下丘脑—垂体—卵巢轴—子宫”轴的调节作用如出一辙。

3 抗精神病药物所致HPRL性别及药源性差异

3.1 性别差异 HPRL的发生率存在女性高于男性的性别差异，其原因是女性雌激素调节泌乳素的分泌功能。一项研究调查发现HPRL患者中男性与女性比例约为1∶3，女性患者中年龄在31～45岁发生率最高，且血清泌乳素水平最高，因此可以判定其是抗精神病药物所致HPRL的高危人群[4]。

3.2 药源性差异 专家们认为药物的剂量、药代动力学以及服用时间长短均与泌乳素升高程度有关，因此HPRL的诊断需要对血清泌乳素水平进行动态监测。2013年Lancet上发表的一项网状Meta分析发现，阿立呱唑对血清泌乳素水平影响最小，利培酮和帕利呱酮的影响效应最大[5]。

4 抗精神病药物所致高泌乳素血症临床表现

对于一些易升高泌乳素水平的抗精神病药物，患者开始服用抗精神病药物后1～2周内血清泌乳素水平可迅速升高并达到峰值，而对于长期服用者，其泌乳素水平可能会趋于稳定，但仍高于正常值。还有研究[6]发现长时间持续性HPRL(PRL>100ng/L)可导致TSH升高，FT4下降等内分泌激素水平变化。常见的HPRL临床症状表现为：女性月经周期的不规律(包括闭经、月经过多、月经周期紊乱等)、溢乳、性功能下降、不孕不育、肥胖等，远期可能导致患者甲状腺功能异常、骨密度降低、心血管功能损害、情绪以及认知功能的改变，甚至可能会导致子宫内膜癌以及乳腺癌的发病风险。由于罹患精神疾病患者往往不能正确表述自己的临床症状，而老年患者以及男性患者的临床症状更加隐匿，因此精神科医师在临床上对于抗精神病药物所致HPRL的识别存在一定的难度。

5 抗精神病药物所致HPRL的治疗

目前报道显示，HPRL患者临床中大部分没有得到相应的积极治疗，原因可能是减量或停用抗精神病药物引起病情反复的风险较大，且高泌乳素血症前期临床症状不明显，从而对HPRL潜在风险认识不足。专科医生在对有生育要求的女性患者进行抗精神病药物治疗时应考虑到HPRL的发生率，在临床上可以通过更换药物、药物剂量调整等方式预防或者降低HPRL的风险，但是此种方案可能会导致精神症状控制欠佳，因此在临床上需要根据患者需求进一步评估并确定个体化治疗方案。

5.1 药物治疗 目前治疗HPRL最广泛应用的药物是多巴胺激动剂，国内常用的药物有溴隐亭、喹高利特、卡麦角林等，其中口服溴隐亭应用最广[7]。对于抗精神病药物引起的HPRL治疗更侧重于应用小剂量阿立呱唑治疗，目前研究发现不同类型的抗精神病药物对PRL水平的影响不同[8-9]，多项临床研究证明阿立呱唑可降低抗精神病药物所致HPRL的血清泌乳素水平。苗贞勇[10]选取90例接受抗精神病药物治疗并出现HPRL的首发精神分裂症女性患者接受不同剂量阿立呱唑治疗后发现，不同剂量阿立呱唑均可起到治疗效果，其中安全性最高建议的首选剂量为3.5mg。

中医药治疗HPRL近年来成为重要的治疗手段。董智钰等[11]进行Meta分析结果显示中医疏肝法与溴隐亭相比，不但能有效降低血清泌乳素水平，还在改善中医证候、减少不良反应、降低疾病复发风险等方面更具有优势。鲍严钟[12]总结该病可称之为“怪病”，应从“化痰”、“化瘀”入手，使痰浊尽泻，故临床主要辨证为肝郁肾虚、脾虚痰浊，调脾祛痰消浊法或补肾调肝法为该病的治则。黄古叶教授[13]认为其病机为太阳蓄水蓄于上，困遏肝经，肝失疏泄，则上为乳汁外泄，乳房胀，以五苓散加减治以“温阳化气，利水渗湿”为法。门玉娟[14]认为肝郁脾虚是贯穿该病整个病程的基本病机，治疗应以补脾疏肝为主。临床上多以逍遥散治疗抗精神病药物所致的HPRL[15-16]，其能在一定程度上缓解其临床症状，其机制研究发现逍遥散加减通过激动D2R，抑制D1R，调节ERK/MAPK信号通路，同时动物实验证明：逍遥散中白芍提取物可调节多巴胺D2受体起到降低血清泌乳素的作用。刘琛等[17]发现加味当归芍药散治疗高泌乳素血症大鼠应该通过DRD2来发挥类似多巴胺的作用从而达到治疗效果。

5.2 非药物治疗 徐莉等发现[18]抗精神病药物所致的高泌乳素血症患者给予电针治疗，选取三阴交穴、次髎穴、华佗夹脊穴(T12)可明显降低精神分裂症患者的血清泌乳素水平，通过改善临床症状从而提高患者的治疗依从性。吕伟等[19]选取200例精神分裂患者予以不同频率重复经颅磁刺激，治疗后发现高频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症能降低血清泌乳素水平。对于抗精神病药物所致HPRL，临床医生在治疗时往往提倡注重调畅情志，中医认为“肝经怒火上冲，乳胀则溢”，故以中药配合心理疏导治疗，不但可以降低泌乳素水平，对于精神疾病的恢复也起到了作用，显著改善患者的生活质量，体现了中医以人为本的辨证思路。

6 总结和展望

近年来，随着生活节奏和工作学习压力的双重压迫，罹患精神障碍疾病的患者逐年上升，经过一代、二代抗精神病药物的广泛应用，针对此群体药物不良反应的干预以及治疗正成为热点问题。现代医学主要采用DA激动剂如溴隐亭、金刚烷胺等进行治疗，但其胃肠道不良反应限制了应用范围，中医药在治疗HPRL有其独特优势，运用中医辨证思路有针对性地改善患者的临床症状和调节激素水平更易于接受，而一些非药物手段安全性和有效性仍需要进一步探讨和实践，但是中医药疗法已展现出了巨大的发展空间，并逐渐被专家学者认同。随着中医药治疗HPRL研究的不断深入，相信祖国医学会为临床提供更多宝贵的经验，为更多的患者带来希望。