光动力疗法在光线性角化病治疗中的应用进展

吴姣娜，郎文超，付 超，高 菲，边培雯，牛贵业，魏世娟，高敏虹，司晓青，辛琳琳

光线性角化病（actinic keratosis，AK）是长期暴露于紫外线辐射引起的角质形成细胞非典型性增生的一种癌前病变，可能发展为侵袭性鳞状细胞癌[1,2]，亦可能转化为其他非黑素皮肤癌（non melanoma skin cancer，NMSC）。在临床上AK表现为红斑、丘疹或斑块，通常边界不清，可被附着的干性鳞屑所覆盖，常发生于皮肤白皙患者的日光暴露部位，如面部、头皮、颈部，肩部、前臂及手背等，其中头部、颈部和前臂占所报告病变的75%[3]。病变为单发或多发，其颜色从粉红色到红色或褐色不等。临床上，AK可分为3级：Ⅰ级，轻微可见和可触，触诊比视诊明显；Ⅱ级，可见和可触，轻微角化过度；Ⅲ级，明显可见和角化过度[4]。对于AK的检查，有时触诊比视诊更容易发现，特别是对于Ⅰ级AK。在皮肤镜检查中AK主要具有基底假网状红斑、毛囊周围白晕、表面黄白色鳞屑、多形的血管结构、草莓样结构（靶形毛囊）、玫瑰花瓣征、毛囊周围点和球及环形颗粒状结构等特征[5,6]，皮肤镜对AK的诊断具有较高的敏感性和特异性，分别为98.7%和95%[3]。

目前AK的治疗方法，可以分为皮损定向疗法和区域定向疗法[7]。皮损定向疗法适用于单个或孤立的AK，而区域定向疗法更适用于多个AK，因为区域定向疗法也能解决光化损伤区域的亚临床变化。皮损定向疗法包括：冷冻、激光、手术和刮除治疗；区域定向疗法包括：氟尿嘧啶（fluorouracil，FU）、双氯芬酸凝胶、化学剥离、咪喹莫特和PDT治疗[4]。手术治疗虽具有高清除率，但由于局部损毁性严重，尤其是对肿瘤面积较大、病变部位特殊者会产生明显的外观和功能损害，临床应用受到一定限制；而冷冻、电灼等方法常常治疗不彻底且容易遗留瘢痕；局部外用药物虽然美容效果好，但清除率低，复发率高。PDT作为一种治疗方法，在欧洲已被批准用于治疗AK、原位鳞状细胞癌和一些基底细胞癌，具有良好的清除率和令人满意的美学效果[8]。一项荟萃分析发现，在考虑美容因素的前提下，5-氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）是实现AK完全缓解的最有效方法[9]。PDT具有较高的缓解率及较低的复发率，陈年等[10]一项临床试验研究发现12例光线性角化病患者经过3～5次ALA-PDT后，完全缓解11例，1例部分缓解的患者皮损位于前臂，经5次治疗皮损缩小后行手术切除；1例3个月后复发，再次行3次PDT后完全缓解，未再复发。2015年《ALA-PDT临床应用专家共识》表明ALA-PDT可作为AK的治疗方法之一，循证医学证据I级，尤其适用于头面部、多发性或大面积AK皮损的治疗。目前临床上主要应用ALA-PDT治疗，本文对ALA-PDT治疗AK应用进展作一综述。

1 PDT的作用原理

PDT是一种以光敏剂、适当波长的光和氧相互作用为基础的局部治疗方法[11]。通过使用光敏剂和特定波长的光源产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），然后通过光化学反应破坏靶病变组织[12]。光敏剂可选择性聚集在发育不良角质形成细胞中，随后在光敏剂特定吸收光谱的波长下被激活。照射可激活多种细胞因子如前列腺素E2（prostaglandin E，PGE-2）、白细胞介素1（IL-1）、IL-2、肿瘤坏死因子α（TNF-α），通过这些细胞因子介导的光化学机制，产生ROS。这些过程刺激细胞死亡，导致坏死或凋亡和血管内皮损伤[5]。PDT的光敏剂分为氨基酮戊酸（aminolevulinic acidi，ALA）和甲基氨基酮戊酸（methyl aminolevulinate，MAL），为原卟啉 IX（protoprophyrin IX，PpIX）的前体，De Oliveira等[13]一项临床试验研究结果表明，两种氨基酮戊酸衍生物在治疗过程中的疗效和疼痛无显著性差异。

2 PDT的光线性角化病适应证

①适合的AK类型： 主要适应于Ⅰ级和Ⅱ级AK，对于角化过度的Ⅲ级AK，PDT前需彻底刮除表面角化物质。②年龄较大，难以耐受手术，要求保守治疗的患者。③肿瘤较大、较多或靠近睑缘等特殊部位致肿瘤难以切除干净，如唇部的光化性唇炎。④担心手术遗留明显瘢痕的患者。⑤不除外手术残留且拒绝再手术者。

3 PDT的分类

3.1 传统PDT

传统PDT（conventional-PDT，c-PDT）根据光源分类分为红光PDT、蓝光PDT，也有报道应用绿光作为PDT的光源。每种光敏剂的光化学反应均是在可见光光谱中特定波长的光源照射下发生的，在可见光光谱中有4个卟啉吸收峰，其中最大的是蓝光光谱，在 410 nm 处，在 540 nm、580 nm 和 635 nm处有较小的吸收峰，蓝光光谱（440～485 nm）穿透深度为1～2 mm，一般用于治疗浅表病变。红光（625～740 nm）穿透深度比蓝光更深，可达3 mm，更适合治疗较厚的病变[3]。临床上可根据AK皮损的厚度来选择合适的光源。

3.2 日光PDT

日光PDT（daylight-PDF，DL-PDT）是近年来研究的治疗方法，较c-PDT温和，可以有效减少与辐射相关的不良反应，特别是减少患者的疼痛，主要适应于Ⅰ级AK。在涂抹光敏剂后无需封包，30 min内开始日光照射，因此可显著减轻疼痛[14]。DL-PDT用于大面积AK 的治疗[15]，但其穿透深度较浅，主要用于治疗非色素性Ⅰ级和Ⅱ级AK。DL-PDT需要干燥和温暖的天气条件，在天气条件不适宜时，人工白光发光二极管可作为一种有效的替代光源[16]。

DL-PDT和c-PDT的长期疗效、安全性和耐受性在一项个体自身对照对比研究中进行了评估。在3个月的随访中，接受c-PDT与DL-PDT治疗的病变完全缓解率分别为80.6%和78%，而在12个月的随访中，接受c-PDT与DL-PDT治疗的病变完全缓解率分别为73.3%和71.8%。Ⅱ级病变对c-PDT的反应更好，而DL-PDT的耐受性更好[17]。

3.3 联合PDT

联合PDT是PDT联合局部外用药物或局部处理，以达到更好的治疗效果。常见的是手术或冷冻后与PDT联合治疗或激光辅助PDT治疗，包括微针辅助PDT和PDT术后局部干预，如咪喹莫特，FU或巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate）[18,19]。

4 PDT疗效的影响因素

4.1 AK的严重程度（皮损的厚度）

PDT主要适用于Ⅰ级和Ⅱ级的皮损，Ⅲ级皮损的表面通常有较厚的角化物质，阻碍ALA或MLA的渗透，即使是刮除后也会有或多或少的鳞屑及硬壳，因此效果不及Ⅰ级和Ⅱ级AK，需增加PDT的次数才能达到较好的效果。

4.2 皮肤的准备与治疗前的预处理

对于较肥厚的AK，治疗前需要对皮损进行预处理，以破坏皮肤屏障并增加光敏剂的渗透和吸收，有利于更多光敏剂转化成PpIX。在PDT前对角化过度的病变实施刮除术，以提高光敏剂的渗透性，并去除结痂或角化成分是一项常规处理，尤其是对于角化过度的Ⅲ级AK及进行多次PDT的患者。在治疗前适当敷用角质溶解剂，可促进光敏剂的渗入。Gholam等[20]回顾性比较MAL-PDT前处理与刮除术（n=15）、10%水杨酸（n=15）和40%尿素乳膏（n=14）的疗效，联合刮除术的有效率最高，为68.5%，其次是水杨酸（61.4%）和尿素乳膏（60.8%），但无统计学意义。此外还可以用激光、微针、胶布反复粘贴及微晶磨皮术处理病变部位，以提高PDT的治疗效果。一项荟萃分析（包括7项随机对照试验）表明激光辅助PDT在治疗AK方面比PDT或激光单一疗法更有效，但患者的痛苦程度并没有增加。激光辅助PDT的清除率明显高于PDT单独治疗[17]。在一项个体内试验中，经过数次物理预处理后，对原PpIX在PDT中的富集进行了比较研究，其中以激光烧蚀（plulsed laser deposition，AFL）分级治疗效果最好，其次为微晶磨皮术、微针和刮除术[21]。

4.3 光源类型

蓝光光谱（440～485 nm）穿透深度为1～2 mm，一般用于治疗浅表病变。红光（625～740 nm）穿透深度可达3 mm，在治疗较厚的病变时更可取[3]。因此对于同一皮损而言，红光PDT的效果优于蓝光PDT，所以临床上较常应用红光作为光源。

4.4 光敏剂封包的时间

光敏剂封包的一般时间为3～4 h，封包时间过短，则PpIX在肿瘤细胞中积累不足，达不到理想的治疗效果；封包的时间过长，虽然可以增加PpIX在肿瘤细胞中的累积，但治疗效果并不增强。对于DL-PDT则无需封包。Nissen等[22]研究了不同干预措施是否可以增加AK病变中的PpIX累积，以提高MAL-PDT对四肢的疗效。在光照前3 h或21 h，选择4个对称的手背区域进行刮除或不刮除的预处理。延长MAL应用至21 h导致PpIX在治疗病灶中的累积增加，但没有产生更好的治疗结果。未经刮除术处理的AK由于PpIX积累不足，清除率降低。此外，光敏剂的浓度（10%～20%）也影响PDT的疗效，研究表明20%的ALA临床上应用最多，效果最好[23]。

4.5 患者的免疫状态

器官移植的患者因长期应用免疫抑制剂的治疗，其免疫功能降低。PDT 在器官移植受者中疗效的降低可能与大量的上皮内病灶、更显著的角化过度、对治疗反应差的部位（如手背部）占比更高，以及局部继发性免疫应答的改变有关[24]。在PDT 应用前，应用点阵激光预处理皮损区域，有助于提高PDT在器官移植受者中的疗效，并增强患者的耐受性[25]。

4.6 血清维生素D水平

维生素D被看作是一种激素或激素前体，参与机体的多种功能，与多种类型的肿瘤有关。它能够调节角质形成细胞增殖，促进其死亡；阻止紫外线诱导的突变，增强突变修复。Moreno等[26]的一项前瞻性观察性研究发现血清维生素D可能是AK对PDT反应的调节因子，血清中的高维生素D水平可提高PDT对AK的治疗效果。Galimberti[27]也证明了日光介导的MAL-PDT在治疗前局部应用钙泊三醇软膏的优越性。维生素D增强AK对PDT反应的机制尚不明确，可能涉及其对角质形成细胞增殖和凋亡的复杂影响。

5 PDT相关的不良反应及处理

PDT的主要不良反应是光照时剧烈的疼痛感，有时患者甚至无法忍受，需要中断或终止治疗过程。对于疼痛的处理包括照射前给予口服止疼药，局部浸润麻醉或使用镇痛泵，但局部给予麻醉药的皮下注射由于水肿可能影响PDT的有效渗透深度。其他的不良反应包括红斑、大疱、短暂水肿、渗液、结痂。这些不良事件大多在PDT后2周内消失，一般不需要处理。对于局部形成大疱的，可抽取疱液后，给予10%高渗盐水外敷。也有在PDT 2周后发生不良反应的案例。Wollina等[28]报道应用PDT治疗1例老年男性患者头皮的AK，光损伤区域2周后出现头皮红斑痤疮和眼睑结膜炎，给予患者口服小剂量多西环素（40 mg缓释胶囊，每日1粒），10 d内好转。

6 展望

PDT是皮肤病学中一种通用的无创治疗方法，具有精准靶向治疗、可治疗隐匿性病变、可重复治疗、可姑息治疗、可与手术联合治疗等多种优势，并且具有良好的临床和美容效果，能够减少黑素的产生、改变黑素的分布、减少皱纹和增加肤色。对于AK的治疗主要适应于多发性Ⅰ级、Ⅱ级AK和光损伤区域的治疗，也可尝试用于Ⅲ级AK的治疗。不良反应虽然较常见，但属于暂时性的。在评价PDT疗效方面可以应用皮肤镜观察AK治疗前后皮肤镜影像特征改变，精准判定疗效。PDT在皮肤肿瘤治疗方面具有良好的应用前景与发展前景，其更多优点与应用有待进一步地研发。