冠状动脉分叉病变治疗策略的研究现状

申少梦 杜文涛 李选选 闫 伟

(1 河北工程大学临床医学院；2 河北工程大学附属医院心内二科，河北省邯郸市 056000)

【提要】 冠状动脉分叉病变(CBL)至今仍是经皮冠脉介入治疗(PCI)中难以攻克的重大问题。本文结合分叉病变的解剖和血流动力学特点，分析动脉粥样硬化形成的原因，进一步探讨PCI术中影响分支受累的因素，并对单支架治疗中不同分支的处理策略以及药物涂层球囊(DCB)的即刻和远期疗效及安全性进行分析阐述。

冠状动脉分叉病变(coronary bifurcation lesions，CBL)占所有经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)病变的15%～20%[1]。然而，PCI对CBL在技术上具有挑战性，成功率较低，且近期和远期不良结果发生率较高[2]，其困难在于主支支架植入后可能出现斑块或分叉嵴移位，影响分支血流，同时引起分支血管开口弹性回缩，导致分支闭塞，此时需要补救主要分支[3-4]。尽管大量临床研究对CBL PCI的即刻和近期疗效进行了分析报道，但由于分叉血管病变位置的变异性和对维持分支血管通畅性的要求，目前对CBL的最佳介入策略的选择仍然有争论[5]。本文结合分叉病变的特点对其手术方式的研究近况进行综述。

1 CBL的定义和分型

CBL经典的定义：在近段主支血管、远段主支血管(主支)和分支血管开口处任意部位，存在≥50%的狭窄病变[6]。目前国内外对分叉病变的分型很多，比较常用的是Medina和Chen’s分型。Medina分型是按照主支近段、主支远端、分支的顺序，每支血管狭窄程度≥50%定义为 1，<50%定义为 0，三支血管的狭窄程度由数字表示[7]。根据这种分型方法可进一步将分叉病变分为真性分叉和假性分叉，这对后来的治疗和预后提供了一定的指导。而Chen’s分型主要根据分支开口大小及有无严重狭窄病变划分，分支开口狭窄程度以50%为界，超过为Ⅰ型，未超过为Ⅱ型，其下按照主支病变部位与分支开口的关系分为5个亚型：主支病变跨越分支开口为a，主支病变分别位于分支开口上、下、左、右则依次为b、c、d、e。如果仅分支开口有严重狭窄(≥50%)而主支无狭窄病变或仅有轻度病变(<50%)则为Ⅲ型。这种分型的最大优点是对分叉病变的介入治疗有较清晰的指导作用[8]。

2 CBL中粥样硬化斑块的形成机制

由于冠状动脉分叉部位的解剖学特点，血液流经分叉嵴处往往会由规则的层流变成涡流或湍流，而血液的这种流动变化会对管壁产生剪切应力、径向力以及周向力等变化，目前认为壁面剪切应力(wall shear stress，WSS)是发生动脉粥样硬化最相关的因素。研究显示[8-9]，生理性WSS的机械力可被内皮细胞上的感受器转换为生物化学信号，从而抑制血栓组织因子活性，通过抑制核转录因子NF-κB的信号通路激活内皮细胞的抗炎作用，抑制动脉粥样硬化形成；而低震荡WSS可通过诱导NF-κB转录，抑制内皮的抗凋亡、抗增值和抗氧化功能，抑制循环单核细胞聚集，因此暴露于高和/或层流WSS区域的内皮细胞呈现静止状态，而暴露于低和/或湍流WSS的内皮细胞被激活，表现出促炎症状态，进而促进斑块沉积，不利于血管重塑以及新内膜的增生。生理性斑块通常在低WSS分布区域出现，而分叉角度可使血液流变学发生变化进而影响斑块形成[10]。较大的分叉嵴会降低剪切应力，可能会更容易出现斑块的沉积[11]。

3 CBL中分支受累的影响因素

目前已证实诸多因素可影响CBL的分支受累，如斑块的大小、形状、位置、稳定性，以及分支开口直径、分叉远角、分叉所在血管部位等[12]。CBL的PCI术难度较大的原因在于每一个分叉都有其不同的特点，斑块位置及斑块大小不可能完全一致，且影响因素繁杂，不同的病变需要不同的处理策略，难以统一。PCI术中的操作可引起分支受累，其机制可能是主支支架植入后造成分叉嵴和斑块的移位[13]。手术中发现分叉远角越小，植入主支支架后分支血管闭塞的风险越高，分支开口有严重病变的情况更甚。虽然较大的分支远角术中发生闭塞的风险较小，但补救时后续器械通过的难度加大；也就是说，接近垂直的分支血管一旦闭塞，拯救较难[6]。窦克非教授通过临床研究创建了用于评估CBL PCI术中分支闭塞风险的工具，即RESOLVE评分系统[14]，该评分系统包括支架前主支血流、分叉核狭窄程度、斑块位置、主支/分支直径比、分叉角度、支架前分支狭窄程度6个危险因素，并根据最终评分分为高危组和非高危组。该研究发现了主支/分支直径比的重要作用，认为主支/分支直径比率越大，分支闭塞风险越高。RESOLVE评分可以准确有效地评估分叉病变介入治疗中分支血管的闭塞风险，其有效性已经在阜外医院的患者群中得以证实[15]。因此分叉病变PCI术前应充分评估上述影响因素，确保主支通畅固然重要，但是不可忽略分支，在尽可能保护每一支血管的同时也要注意不可过度医疗，以免增加患者的负担。

4 单支架治疗中对分支病变的不同处理

国际上目前公认的分叉病变的理想处理原则是：至少保证主支开放和血运，分支血管的残余狭窄<50%，心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级3级，即尽可能仅在主支植入支架，除非当分支的解剖更重要，分支供血范围更大时，可在分支植入支架，故单支架技术被看作当今的主流[16]。虽然有大量的随机临床试验表明在所有患者中不能提倡单一的PCI技术，但是在大多数CBL中，采用主支支架植入被认为是首选的策略[17]。在单支架治疗中，分支闭塞是主要并发症之一，因此，我们主要探讨目前单支架治疗中对分支的不同保护策略的可行性和优劣性。目前对于分支的保护已有多种术式，如拘禁导丝技术(jailed wire technique，JWT)、拘禁球囊技术(jailed balloon technique，JBT)，每种术式都有各自的优劣性，目前提出的改良拘禁球囊技术(modified-jailed balloon technique，M-JBT)以及拘禁Corsair 微导管技术(jailed Corsair technique，JCT)比传统术式可能更有优势。

4.1 JWT JWT是指在分支血管放入一根导丝以保持其血管通畅，主支植入支架后，如分支无闭塞且TIMI血流3级，则可撤出分支导丝，如分支TIMI血流<3级或分支闭塞，则可能需要球囊甚至支架开放分支。JWT作为一项传统的技术，当分支闭塞时可起到指引导丝的作用。但JWT并不总是能成功地防止分支闭塞，因为导丝保护的空间很小，补救导丝难以通过是主要的问题[5]。在主支和分支存在严重狭窄的病例中，大约有三分之一的病例分支难以获得成功的挽救，甚至可能出现导丝断裂，JWT并不是一种完全安全的技术[18]。研究发现，单导丝保护技术并不总是成功，可能出现冠状动脉介入相关性心肌梗死，这不但增加了手术风险，而且影响患者的远期预后[19]。

4.2 JBT 由于JWT成功率不高，为了更好地保护分支，有专家提出了JBT，以降低分支闭塞发生率[20]。JBT是指主支球囊预扩张，并送入支架，分支内送入保护球囊，保持其近端需超过主支支架近端2 mm，预先不扩张；释放主支支架。若此时分支TIMI血流3级，可低压力扩张保护球囊；若TIMI 血流1～2级，采用充分的压力扩张保护球囊以恢复分支血流，分支血流恢复后撤出分支球囊，主支支架球囊再次充盈，确保支架与血管壁贴壁充分。当JBT用于严重分叉病变时，可以为分支预留更多空间，并防止主支支架凸出到分支，因此分支闭塞的发生率较低[18]。虽然JBT被临床广泛用于处理CBL，但其在操作过程中存在球囊滞留，JBT也不能完全预防分支的血流受限或闭塞，且甚至可能出现球囊嵌顿，严重的可造成分支夹层[21]，一旦出现夹层，则难以补救。

4.3 M-JBT M-JBT是在JBT基础上进行了一些变动，选取球囊为小于分支开口直径的半顺应球囊，其近端不超过主支支架近端，远端覆盖分支开口处病变，主支支架球囊和分支球囊同时扩张，分支球囊达到正常压力后同时抽气，主支支架采用近端优化技术。M-JBT技术通过预留空间来保护分支血管，进而保证分支血运，同时减少主支支架对分叉嵴的挤压和隆突移位，改善分支受累程度，减少急性闭塞的发生，在主支和分支之间形成有效通道，方便完成各种补救性操作，降低围术期心肌梗死发生的概率；如果补救性主分支球囊对吻，分支开口处优化成型形成新的分叉嵴，则可避免分支支架置入[22]。M-JBT通过防止分叉嵴移位为分支开口争取了更多的空间，从而减轻主支支架释放后分支开口狭窄的加重，降低分支闭塞概率[18]。M-JBT的优点在于在对吻之前阻止分叉嵴移位，避免“铲雪”效应，并对分叉嵴进行重新塑形，降低了分支闭塞的风险。研究表明，与JBT相比，M-JBT在分支闭塞、分支夹层和术后不良心血管事件上的发生率较低[13]。虽然只是小样本研究，但也有一定的临床意义。

4.4 JCT JCT是一种新的技术，以预防PCI术中分支闭塞。当支架植入时，Corsair微导管埋于分支，保留足够的空间，确保分支通畅。与JBT相比，JCT造成分支夹层的风险更小，因为Corsair表面的亲水涂层具有良好的润滑作用，更容易旋转和移动[5]。Numasawa等[23]的研究也证明了这一观点。Yoshida等[24]研究发现，支架内严重再狭窄的病例中，即使最小的球囊难以通过，使用Corsair微导管技术也能使血管开放。目前研究显示JCT在保护分支血管上有突出的优点，但是可能还需要大样本临床研究进一步证明。

5 药物涂层球囊的应用

由于裸金属支架可促进血管新内膜生长而导致更高的再狭窄率，而药物洗脱支架(drug eluting stents, DES)不能解决分支的问题，这推动了药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)的发展。 DCB技术的基本原理是球囊和药物联合治疗冠状动脉病变，消除支架血栓形成，并通过不留下金属来降低再狭窄率，欧洲心脏病学会指南提出DCB是治疗支架内再狭窄的Ⅰ类适应证[25]。DCB是指球囊表面有紫杉醇涂层，其机制主要是通过球囊承载抗细胞增殖药物，在其扩张过程中使药物被血管内膜吸收，进而抑制血管再狭窄的过程[26]。有研究通过DES与DCB的比较[27]，发现DCB具有许多优点，因为DCB没有留下金属网，并确保药物的均匀分布，可能缩短双重抗血小板治疗的过程，所以提出将DCB与DES联合应用于弥漫性病变中，可减少支架整体的长度，这也有利于降低再狭窄率。

目前CBL的PCI仍是介入治疗中的难点，其主要原因在于诸多因素可影响分支受累的情况，目前创建的RESOLVE评分系统可以术前评估分支狭窄加重或闭塞的风险，值得普及应用。虽然已经有了大量针对分叉病变不同策略的临床研究和结果，但仍没有统一的指南对手术方式指导实践。一般认为，在大多数分叉病变中，单支架策略可做首选，或者说补救性的分支支架植入与双支架相比无明显缺点，而双支架可能存在更多的远期并发症。因此，单支架治疗中对于分支的不同处理也成为探讨的焦点，尤其是避免分支闭塞和夹层成为重中之重。传统的JWT、JBT已应用于临床多年，但并不能完全有效地保护分支，且有分支夹层的风险；在此基础上研究的M-JBT和JCT均在分支保护上有更明显的优势，它们可以有效地避免球囊嵌顿造成的分支夹层，但二者优劣性有待比较，且远期预后效果仍需进一步的临床研究来证实。研究显示DCB可防止血管再狭窄的发生，或许可作为未来预防分支病变以及支架内再狭窄的有力手段，但需要对照试验以及对远期效果的评估来进一步证实。