免疫治疗在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的研究进展

门建涛，丁新敏，苏洪

天津海滨人民医院肿瘤血液科 （天津 300280）

肺癌是全球范围内较为常见的一种恶性肿瘤，发病率及病死率均较高，是导致患者死亡的独立危险因素[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，发病率约占肺癌的80%，其特征主要为肿瘤细胞生长、扩散及转移均较为缓慢，因此多数患者患病早期并无异常症状，确诊时已发展为晚期，生存率极低。对于晚期NSCLC 患者而言，传统临床疗法包括手术、放疗、化疗等，使用单一方法治疗虽能取得一定效果，但极易对预后造成不良影响，整体效果欠佳。据相关研究显示，使用联合方法治疗可在一定程度上提高患者的治疗效果及生存率，具有一定的临床价值[2]。近年来，随着医学研究水平的不断提高，人们对于免疫抑制的认知越来越多，且认识到免疫系统在晚期NSCLC 治疗中的价值，越来越多的研究学者开始对免疫治疗的效果进行探讨分析。鉴于此，该研究主要对近年来免疫治疗在晚期NSCLC 一线治疗中的应用进行概括总结，以期为更多NSCLC 患者带来效益。

1 免疫监测

由于晚期NSCLC 具备高度异质性，所以其对于临床治疗的全面性、个体性方面均具有较高的要求。随着肺癌分子机制研究的深入，以及各种抗肿瘤药物的广泛应用，晚期NSCLC 患者的疗效评定标准已不再局限于单纯地观察瘤体变化，而是逐渐过渡到一些新型免疫指标的检测，如蛋白质与核酸水平分子影像学特征、分子病理学等，这些指标可以为晚期NSCLC 患者的疗效评定提供全新的研究方向[3]。据相关报道，机体免疫系统能够有效识别和清除肿瘤细胞，进而发挥较强的预防和抵抗作用[4]。先天性和适应性免疫系统可识别肿瘤细胞的清除过程并加速清除速度，最终实现彻底清除的目的。一旦肿瘤细胞清除不彻底，免疫系统就会与肿瘤发展形成平衡关系，在此阶段免疫系统将会高选择性地对易感肿瘤细胞进行清除，抑制肿瘤生长[5]，但随着这种平衡关系维持时间的增加，肿瘤极有可能避免或削弱免疫系统机制，从而进入免疫编辑的逃逸阶段。

2 免疫检查点

免疫检查点是免疫系统中最为重要的抑制性通路，具有抑制免疫系统过度激活、减轻正常组织生理功能损害的作用，然而肺癌细胞能够利用部分免疫检查点来躲避免疫监测[6]。目前，细胞程序性死亡受体（programmed death1，PD-1）和抑制性受体细胞毒T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）是临床上研究最为频繁的免疫检查点，PD-1主要通过与细胞程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）结合来避免外周组织效应T 细胞过度激活，中断T 细胞负调节信号，最终达到控制NSCLC 生长的目的，同时其对NSCLC 细胞及多类型肿瘤均具有高表达性，这可能与患者存活期短、预后差有关；CTLA-4主要对淋巴结产生作用，可通过结合共刺激受体CD28及B7.1、B7.2来灭活T 细胞的活性。有研究表明，将免疫检查点作为晚期NSCLC 的治疗方向，能提高患者的治愈率，尤其是提高肿瘤细胞中高表达的抑制性受体水平，其中PD-1/PD-L1单克隆抗体的治疗有效性已在晚期NSCLC 治疗中得到证实及肯定[7]。

3 免疫检查点抑制剂

目前，纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、MPDL3280A 是临床使用最为普遍的免疫检查点抑制剂。其中，Nivolumab 在PD-1中具有较高的亲和力，能通过与PD-1结合来促使T 细胞抗肿瘤免疫反应增强。李静文等[8]采取Nivolumab 治疗30例晚期NSCLC患者，并统计不良反应发生率，结果显示，30例患者中有25例至少报告了1个不良事件，3例出现3级药物相关不良事件，未出现4～5级不良事件及治疗相关死亡事件，且大多数药物相关不良事件级别较低(1～2级)，无需特殊处理，表明Nivolumab 治疗晚期NSCLC 患者具有较高的安全性。Pembrolizumab 作为一种新型的人源化单克隆抗体，具有高选择性，可有效结合PD-1与PD-L1，进而增强免疫系统功能，使其发挥抗肿瘤作用。冯雨等[9]对晚期NSCLC 患者实施Pembrolizumab 联合培美曲塞治疗后发现，与单一组相比，联合组的部分缓解率明显较高，血清肿瘤标志物水平较优（P均<0.05），该结果虽表明联合用药效果更佳，但也同样证实了Pembrolizumab 在晚期NSCLC 治疗中的有效性。MPDL3280A 是一种PD-L1人免疫球蛋白G1单克隆抗体，细胞毒作用极强，可在不杀伤肿瘤基础上直接激活T 细胞受体。黄德良等[10]研究证实，将MPDL3280A 用于晚期NSCLC 患者的治疗中，可显著改善患者的细胞免疫功能，获得较满意的效果，同时能延长患者的生存期，减少不良反应的发生，降低死亡风险。

4 免疫联合治疗

尽管目前免疫治疗晚期NSCLC 患者的效果已提升到一定水平，但总有效率较低，仅有30%左右的患者病情得到改善[11]。所以，有学者建议采用免疫联合治疗来扩展受益人群[12]。免疫联合治疗方案有免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合抗血管生成药、免疫联合细胞因子等。潘敏等[12]研究指出，对中晚期NSCLC 患者采取免疫联合化疗后，与同期单一化疗组相比，其临床症状积分、临床有效率、受益率及外周血T 淋巴细胞亚群比例均较高，且中位生存时间较长（P均<0.05）。朱增强和李雯[13]采用DC-CIK 免疫联合顺铂与紫杉醇对中晚期NSCLC 患者进行治疗后，结果显示，联合组的治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05）；两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。赵翠芬[14]的研究报道表明，对晚期NSCLC 患者应用免疫细胞与化疗联合治疗后，联合组的临床受益率、细胞免疫功能水平均显著高于对照组，且中位生存时间长于对照组（P均<0.05）；两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。综合以上多项研究结果可知，对放疗或化疗后的晚期NSCLC 患者实施免疫治疗，其临床总有效率、受益率、细胞免疫功能及中位生存时间均能获得显著改善。目前，细胞毒性化学疗法在NSCLC 的治疗中已到达一个平台阶段，在临床多项研究中均证实了免疫检查点抑制剂联合化疗的方式能够发挥协同效果[13-14]，且极有可能改善NSCLC 患者的预后。但是，就目前而言，免疫联合化疗的治疗方案在临床中的研究较少，且样本含量较少，加上多数研究主要以单臂研究为主，在研究时并未采取随机或双盲的方式，因此，对于该治疗方案的临床疗效还需加大研究样本，才能进一步证实。除此之外，在采用免疫联合化疗对NSCLC 患者进行治疗时，如何选择适当的药物剂量也是临床值得研究的问题之一。

5 小结

随着临床对免疫系统机制研究的深入，免疫治疗在晚期NSCLC 患者治疗中发挥的作用越来越明显。目前，NSCLC 的治疗已逐渐进入精准、个体化的时代，在治疗时如何选择最为合适的方案是现代医院研究的重点课题。近年来，免疫联合治疗方案在NSCLC 治疗中的应用十分广泛，相关研究有效证实了PD-1与PD-L1的临床疗效，且在传统放疗和化疗基础上联合免疫治疗的方案也获得了临床医师与患者的极大肯定[15]。但是，在获得一定成效的同时，也应清醒地认识到肺癌是全球发病率及病死率均较高的恶性肿瘤，未来还有更多恶化发展的可能性，所以还需在多个层面上进行探讨研究，以促使免疫治疗方法更为精准、有效，进而扩大获益人群。