基于肠道菌群调节理论探讨从脾胃论治血管性认知障碍

骆守真，郑 艳，常 诚

（江苏省中医院，南京 210029）

随着人口老龄化以及生活习惯的改变，认知功能障碍的患病率不断升高。2016年，中国痴呆患者已达到1 042.7万。血管性认知障碍（VCI）是脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤引起的认知损害，包括从轻度认知障碍到痴呆[1]。其治疗以控制各种危险因素、治疗原发病、胆碱酯酶抑制剂等改善认知的药物为主，但目前尚没有各国指南一致推荐的治疗药物，且无有效的治疗方法能改变痴呆的基础病程，给社会、家庭带来了沉重的负担[2]。因此，如何预防血管性认知障碍的发生、延缓病情进展、缓解痴呆症状是目前急需解决的问题。临床研究[3]表明，中医药对于治疗认知障碍疗效显著，但其作用机制方面仍有待进一步研究。肠道菌群是近年来的研究热点，菌群失调与动脉粥样硬化、糖尿病、高血压病、认知障碍等多种疾病密切相关。多项研究已证实，作用于脾胃的中药，在调节肠道菌群平衡方面有其独特的优势。本研究正是以调节肠道菌群为切入点，探讨从脾胃论治血管性认知障碍，为痴呆的防治提供新的思路。

1 肠道菌群与血管性认知障碍的关系

肠道菌群是寄居于宿主肠道内的多种微生物群落的总称，充分参与了宿主生理、生化、病理和药理的整个过程及能量的提取与储存。大量研究证据表明，肠道菌群与认知功能紧密相关。粘液菌、拟杆菌和萨特菌的丰度与认知能力呈负相关，克里斯滕森菌科与认知能力呈正相关。痴呆患者的类杆菌（肠型I）数量较低，“其他”细菌（肠型III）数量高于非痴呆患者。这种菌群特征与痴呆独立且强烈相关，且这些关联性强于传统的痴呆生物标志物[4]。动脉粥样硬化对于血管性认知障碍的发生发展，起到了关键作用。症状性动脉粥样硬化患者肠道有益菌含量减少，而有害菌含量増高，且其肠道基因组内富含编码肽聚糖合成的基因[5]。来自于肠道微生物群的化合物，通过激活巨噬细胞，使其处于致动脉粥样硬化的促炎状态，从而加速脑血管疾病和血管性认知障碍的发展。

2 从脾胃论治血管性认知障碍

血管性认知障碍属中医学痴呆范畴。历代医家对于痴呆的病机多从本虚和标实进行论述，本虚责之于肾精亏虚，脾虚失运，髓减脑消，神机失用；标实归之于痰浊瘀血，湿毒痹阻，脑窍失养。通过对古籍中治疗痴呆方药的挖掘整理，可以看出古代对痴呆的治疗以补益脏腑为主[6]，主要集中在心、脾、肾三脏。从心肾论治者尤多，认为肾虚髓亏，痰瘀上蒙，热扰心神，脑络失养为发病机理[7]。但近年来，从脾胃论治痴呆亦越来越受到重视。

脾胃为后天之本，化生气血，充养髓海，是人体思维活动的基础。脾胃亏虚，气血生化乏源，则清窍失养，髓海失充[8]；脾虚失运，水湿内停，痰浊内生，瘀毒阻窍，则神机失用。王清任有“灵机记性在脑者，因饮食生气血，长肌肉……化而为髓”的论述。近代医家在此基础上亦多有阐述。胡玉萍等[9]认为，脾胃在血管性痴呆的发生发展过程中起主导作用；陈旺琨等[10]从“脾胃”立论，认为脾胃虚弱，痰湿内阻、气血失和、气机逆乱而发呆证；闵冬雨等[11]认为“脾藏意”，可导致情志异常，在血管性痴呆发病过程中尤为重要。张思超等[12]根据“年长则求之于腑”的理论，提出了“脑肠相通”学说。

对于痴呆的治疗当以补益脾胃为主，使脾胃得运，气血得生，脑髓得以充养；健脾运湿，使痰无所生，气血通畅，则神机得用；对于腑气不通、瘀毒闭窍者，则需通腑泄浊，醒脑开窍。宋代医家严用从补益心脾着手，所创归脾汤为治疗劳伤心脾、健忘怔仲的代表方。清代医家陈士铎以健脾益气、祛痰立法，自拟还神至圣汤、转呆丹等治疗痴呆[13]。现代医家荆素华等[14]运用强脾益智汤调补脾胃，能够明显提高痴呆患者的认知生活能力和社会功能。李鹏等[15]以益气健脾化痰为法，自拟温脾益神汤治疗老年性痴呆，取得了较好的疗效。杨慧丹等[16]应用加味温脾通络开窍方治疗痴呆，改善患者的认知。

3 肠道菌群与脾胃

3.1 肠道菌群对饮食物的消化吸收与脾胃相类似

脾胃为后天之本，吸收饮食中的水谷精微、运化输布全身，使人体气血充旺，百病不生。中医的气血，类似于西医学的营养物质、能量，都是由脾胃将食物消化、吸收、转运而来。这一过程与肠道细菌参与宿主的食物消化吸收、能量提取摄入相类似。肠道内的有益菌还能合成人体必需的多种维生素、氨基酸，特别是参与维生素K的吸收和合成，维持体内正常的凝血功能，正是体现了“脾主统血”。研究证实，肠道细菌促进了白血病的发生[17]。

3.2 肠道菌群对免疫系统的调节功能与脾胃相类似

“脾为之卫”“四季脾旺不受邪”，均说明脾气具有抵御外邪的作用。若脾气虚弱，则卫气不足，腠理不固，外邪易侵。这就和肠道菌群对宿主的保护作用相类似。肠道常驻菌在宿主肠道内黏附、定植和繁殖，与宿主构成了一个相互影响的微生态环境，是对抗病原体入侵的重要保护屏障[18]。“菌群屏障”，可以帮助宿主免疫系统识别和祛除各种异物，和中医学的“卫气”相类似。而肠道菌群失调会导致肠-屏障功能损害及免疫紊乱，诱发多种疾病。

3.3 肠道菌群对神经系统的调控与脾相类似

脾藏意，“心有所忆谓之意”，与人体的记忆、思维密切相关。肠道菌群也参与了精神、记忆、行为活动。菌群紊乱可导致记忆力减退、认知功能下降，与抑郁症、自闭症等精神类疾病的发生均有关。

由此可见，肠道菌群与脾胃在生理、病理上十分相似。已有研究指出，脾阳虚证与肠道菌群失调密切相关，脾阳虚证患者中肠道厚壁菌门增多、拟杆菌门减少，且这一菌群变化干预了血浆和尿液中多个代谢通路[19]。健脾治疗对脾虚小鼠肠道菌群失调及免疫功能失衡有恢复作用[20]。脾虚大鼠肠道菌群多样性下降，而四君子汤、理中汤和补中益气汤等健脾中药在改善脾虚大鼠症状的同时，还能调节肠道菌群失衡状态[21]。健脾治疗的有效性也能从侧面证实肠道菌群的脾胃属性。如果说肾为先天之本，即与人体基因组相似，那么肠道菌群作为人体的“第二基因组”，与遗传没有显著关联，更易受到后天环境的影响[22]，与后天之本脾胃相似，参与人体各种生命活动，维持机体正常生理功能。

4 中药或可通过调节肠道菌群治疗血管性痴呆

应用调节肠道菌群方法治疗血管性认知障碍，目前仍处于起步阶段。研究发现，丁酸梭菌能通过调节肠-脑轴，明显减轻血管性痴呆小鼠的认知功能障碍和组织病理学改变[23]。其他实验也证明丁酸梭菌能缓解双侧颈总动脉夹闭的糖尿病小鼠的认知损伤，提高肠道菌群的多样性。这些研究均提示益生菌能通过恢复菌群平衡以及改变神经生化因子，修复宿主的血管源性认知功能损害。

中药多以汤剂口服为主，其进入人体需要通过胃肠道的消化吸收，与寄生于人体肠道黏膜上的微生物之间关系密切[24]。中药能够通过选择性地抑制或者促进不同种类肠道微生物生长来实现对菌群结构和功能的调节，改善微生态环境；肠道菌群也可作为中药作用靶点，通过对中药的代谢转化发挥疗效[25]。通过纠正肠道菌群的失衡状态，达到扶正驱邪的目的，可能是中药治疗认知障碍的机制之一。目前，研究已发现多种中药具有调节肠道菌群结构，维护肠黏膜屏障的作用[26]。

已有多项研究证实，作用于脾胃、具有改善认知功能的中药与肠道菌群存在双向调节作用。健脾中药可以通过调节肠道运动、抑制炎症因子、保护肠黏膜、促进有益菌生长等多途径调节肠道菌群[27]。银杏叶入脾、胃经，功善燥湿、温中，其制剂目前已广泛应用于血管性痴呆的治疗，优于胞二磷胆碱等内科常用药物[28]。张磊艺等[29]发现银杏叶提取物能促进肠道中双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的生长，抑制大肠埃希菌等有害菌。健脾益气药黄芪有免疫增强和免疫调节的作用，可改善脑灌注，对于痴呆具有治疗作用。XU等[30]研究发现黄芪能逆转肠道微生物菌群失衡状态，显著增加有益菌的丰度，恢复肠道微生物的多样性。“人参-茯苓”是中医治疗老年痴呆的核心药对之一，具有健脾益气、开心益智的功效[31]。研究发现，茯苓对肠道正常菌群有扶植作用，能提高双歧杆菌的黏附性[32]。在胃液和肠道微生物的共同作用下，人参皂苷能被转化为疏水型化合物，并表现出更有效的神经保护作用[33]。四君子汤可显著提高模型大鼠粪便短链脂肪酸含量、肠道菌群多样性指数和相似性系数，促进脾虚大鼠肠道菌群恢复[34]，明显改善SAMP8小鼠的学习记忆能力。由此可见，调节肠道菌群或是从脾胃论治血管性痴呆的作用途径。

5 展望

通过对中医“从脾胃论治痴呆”和西医“调节肠道菌群”的研究分析，可以发现这两者之间关系密切。基于“脾胃学说”，中药通过调节脾胃运化，补气健脾、化痰通络，促进机体阴阳平衡，使髓海得充、神机得用；而肠道菌群作为人体内部的微生态系统，影响中药的吸收和代谢，通过“脑-肠轴”等途径进一步改善脑功能，延缓痴呆。目前尚未有基于调节肠道菌群治疗痴呆的中医药研究。调节脾胃中药、肠道菌群、血管性痴呆三者之间关系密切，深入探讨中医药对肠道菌群以及肠道稳态的调节作用及其机制，可以为中药治疗血管性痴呆的作用机制提供一种新的研究思路，进而提高中医药治疗血管性痴呆的疗效，促进中医药现代化发展。

除了益生菌制剂治疗外，应用粪菌移植技术改善肠道菌群、治疗疾病也是近年来的研究热点之一，已应用于溃疡性结肠炎、糖尿病、肥胖的治疗。目前已有将粪菌移植技术应用于痴呆的实验研究，未来或可将调脾中药与粪菌移植同时应用于血管性认知障碍的治疗，发挥中药的协同作用，增加疗效，为血管性认知障碍的治疗提供新的途径。