高同型半胱氨酸血症与血压变异性研究进展

钱丽芳，倪怡抒，杨羽佳，洪 斌，姚小英

上海市青浦区朱家角人民医院内科，上海 201713

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸代谢的中间产物，属于人体非必需氨基酸。正常情况下，体内Hcy 的生成与清除保持“动态平衡”，维持血浆浓度为5～15 μmol/L。然而，当Hcy 生成增多或代谢障碍时，血浆Hcy 水平升高。外周血Hcy 浓度高于15 μmol/L 时，称为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）[1-2]。研究表明，HHcy 通过多种机制参与血管粥样硬化的发生和发展，是心脑血管疾病的独立危险因素[3]。随着动脉硬化的加剧，血管顺应性降低，血管阻力增加，从而导致血压变异性升高[4]。因此，可以推测HHcy 可导致血压变异性升高。本文围绕HHcy 与血压变异性的关系进行综述。

1 Hcy 代谢及其影响因素

1.1 Hcy 的生理代谢

Hcy 主要来源于饮食中摄取的甲硫氨酸和内源性蛋白降解。在三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）作用下，甲硫氨酸先转化为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylme-thionine，SAM），再经甲基转移酶（methyltransferase，MTS）作用形成S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH），然后脱去腺苷变成Hcy。外周血循环中70%～80%的Hcy 以二硫键与血浆白蛋白结合，20%～30%自身结合成Hcy 二聚体或与其他硫醇化合物结合成异二聚体，另约1%以游离形式存在于血液循环中[5-6]。

Hcy 在体内的代谢主要包括4 条途径[7-8]。（1）甲基化途径：Hcy 接受N5-甲基四氢叶酸提供的甲基，以维生素B12为辅因子，在甲硫氨酸合成酶（methionine synthase，MS）作用下甲基化生成甲硫氨酸。在该过程中，提供甲基的N5-甲基四氢叶酸是由5,10-亚甲基四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化作用下生成。因此，MTHFR基因突变将导致Hcy 代谢障碍。（2）转硫化途径：此途径是Hcy 代谢的主要途径，Hcy与丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-βsynthase，CBS）催化下，以维生素B6为辅酶生成胱硫醚，胱硫醚在γ-胱硫醚裂解酶催化下生成半胱氨酸，最终在体内转化为丙酮酸、硫酸和水，由肾脏代谢后经尿液排出。转硫化系统仅存于肾脏、肝脏、小肠和胰腺内。CBS 主要位于肾脏近端肾小管，超过70%的血浆Hcy 在肾小管上皮细胞通过转硫化途径被代谢清除。（3）甲基化替代途径：以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶（betaine-homocysteine methyltransferase，BHMT）参与下，甲基化为甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。（4）细胞外液释放途径：Hcy 在细胞内形成后直接释放至细胞外液，在体内发挥各种生理作用。

1.2 Hcy 的影响因素

在Hcy 代谢过程中，任何一环节出现障碍均可导致HHcy，常见原因包括遗传因素、饮食营养因素和个体因素等。

1.2.1 遗传因素

Hcy 代谢过程中重要的代谢酶包括MTHFR、MS 和CBS。因此，编码这些代谢酶的基因发生突变可引起相关酶的缺陷或活性下降，均可导致Hcy 水平升高。目前研究较多的是MTHFR和CBS 相关基因，其中MTHFR基因突变最常见为C677T 和A1298C。研究表明，MTHFR基因第4外显子677 核酸位点的C →T 突变和第7 外显子1 298 核酸位点的A →C 突变，均会导致MTHFR活性和稳定性下降，将会影响Hcy 的甲基化代谢途径[9]。CBS基因突变主要是第8 外显子的T833C 和G919A 碱基突变，影响Hcy 的转硫化代谢途径[10]。

1.2.2 饮食和生活方式

叶酸、维生素B12和维生素B6作为Hcy 代谢过程中重要的底物和辅酶，其摄入量的减少会导致Hcy 代谢障碍，因此适当补充B 族维生素可降低Hcy 水平[11]。长期大量摄入坚果、瘦肉和豆类等富含蛋氨酸的食物也会导致HHcy。此外，不良的生活习惯如摄入过量咖啡、酗酒和吸烟等都会导致Hcy 水平升高[12]。

1.2.3 个体因素

性别、年龄、合并疾病以及用药情况等均对Hcy 水平具有一定影响。一般男性Hcy 水平高于女性，Hcy 水平随着年龄增长而升高。慢性肾功能不全、甲状腺功能减退症、恶性肿瘤以及联合使用甲氨蝶呤、口服避孕药、二甲双胍、烟酸和纤维酸衍生物等，均会导致Hcy 水平升高[12-13]。

2 血压变异性的定义、分类、机制和临床意义

2.1 血压变异性的定义

血压变异性又称为血压波动性，是指一定时间内的血压波动程度。反映血压变异性的指标通常包括：动态血压标准差、变异系数以及标准差与平均值的比值等。

2.2 血压变异性的分类

按血压变异性发生的原因，可以分为生理性变异、病理性变异和药物所致变异。人体由睡眠状态转变为清醒状态并开始活动时，血压会从相对较低的水平迅速升高至相对较高的水平以适应机体需求，此时的血压称为“晨峰血压”。正常人群的夜间血压较日间血压下降幅度为10%～20%，将24 h 内测量的血压值连接成线，可以发现血压呈“双峰一谷”的勺状连续分布曲线，称为“勺型血压”，即凌晨1 点至2 点的血压最低，清晨6 点至10 点及16 点至20 点时间段的血压各会出现一个高峰。勺型血压和晨峰血压属于正常的生理性变异，血压的这种规律性变化对心、脑和肾等靶器官具有保护作用。病理性血压变异即血压变异性增加。病理性血压变异主要表现为非勺型血压（夜间血压较昼间血压下降＜10%）、超勺型血压（夜间血压较昼间血压下降＞20%）、反勺型血压（夜间血压较昼间血压增高）和晨峰血压增高[14-15]。

按时域性可以分为心动周期间变异（即beatto-beat）、短时变异（数分钟、数小时变异，即within 24 h）、中时变异（数日间变异，即dayto-day）以及长时变异（数周间和数月间变异，即visit-to-visit）[14-15]。

按照血压成分可以分为收缩压变异性、舒张压变异性和脉压变异性。

2.3 血压变异性的机制与临床意义

研究表明，血压变异性与行为、神经和压力反射、体液调节等有关。

行为方面，体育锻炼和情绪刺激可导致血压急剧升高和血压剧烈波动，而睡眠和胃肠消化可导致血压下降，因此这些行为可导致血压变异性增加[16-17]。血压的波动很大程度上与自主神经和压力反射器的调节有关。在动物实验中，手术切除压力反射器（颈动脉窦和主动脉弓神经）可导致血压骤升[18]。在接受颈部手术的患者中，若切除压力反射器，也可观察到类似现象[19]。此外，发现静息状态下交感神经的兴奋性与血压变异性密切相关[20]。因此，当动脉血管弹性功能下降、容量负荷增加、压力感受器反射减弱或交感神经亢进时，均可引起血压变异性增加。体液因素（包括肾素-血管紧张素系统、内皮、一氧化氮、缓激肽和胰岛素）均参与血压变异性的调节[4,16-17,21]。

大量研究表明，与单个时间点的血压值相比，24 h 内血压的变异性与靶器官的损伤更具相关性，可引起左心室肥厚、血管壁增厚、脑腔隙性梗死和脑梗死、肾功能不全以及视网膜病变等[22-30]。

3 高同型半胱氨酸与血压变异性的相关性及其可能的机制

3.1 高同型半胱氨酸与血压变异性的相关性

大量研究表明，HHcy 与高血压存在密切相关性，尤其是舒张压[31-35]。大规模横断面调查研究发现，在16 176 例健康的无心血管危险因素的人群中，血浆Hcy 水平与收缩压和舒张压存在线性关系，即Hcy 升高与血压升高呈正相关[31]。在一项纳入3 524 例儿童的大型研究中，也发现血浆Hcy 水平与收缩压之间存在相关性[32]。另3项较小样本的研究显示，男性高血压人群、高龄人群和糖尿病人群的血浆Hcy 水平与收缩压之间存在密切相关性[33-35]。伴有Hcy 升高的高血压被定义为“H 型高血压”。与单纯高血压患者相比，H 型高血压患者更易出现靶器官的损害[36]，并且H 型高血压患者的脑梗死发生率明显高于单纯高血压患者和单纯HHcy 患者，因此表明高血压和HHcy 之间存在协同作用[37-38]。

HHcy 与高血压之间的相关性较为明确，但与血压变异性相关性的研究则相对较少。目前，一些小样本研究发现HHcy 与血压变异性也存在一定的相关性，并且通过补充叶酸可以改善血压变异性[39-42]。一项中国广州地区的前瞻性研究纳入252 例未经治疗的原发性高血压患者，监测患者24 h 动态血压，并且测量血清Hcy 水平；根据血清Hcy 水平，将患者分为3 组；结果表明，随着Hcy 水平的升高，舒张压和收缩压的变异性随之显著升高，经多因素分析去除高血压等混杂因素后，仍然发现Hcy 水平与血压变异性之间存在独立相关性[39]。另一项中国广西地区的研究入组102 例原发性高血压患者，根据Hcy 水平，将患者分为低Hcy 组（Hcy ＜10 μmol/L）和高Hcy 组（Hcy ≥10 μmol/L）；结果显示，Hcy与夜间舒张压变异系数和夜间收缩压标准差呈正相关，Hcy 也与反映左心室肥厚的相关指标（室间隔厚度、左室后壁厚度）呈正相关；由此表明，Hcy 与血压变异性及左心室肥厚密切相关[40]。另有一项研究发现，在原发性高血压患者中，随着Hcy 水平的升高，患者24 h 的血压变异性增加，颈动脉内中膜厚度也随之增加[43]。在缺血性脑卒中患者中，也发现Hcy 水平与晨峰血压存在独立相关性[41]。

对于伴有HHcy 的冠心病患者，给予高剂量叶酸（0.8 mg/d）治疗，相较于未给予叶酸治疗或低剂量叶酸（0.4 mg/d）治疗的患者，可显著降低收缩压的变异性[42]。

3.2 高同型半胱氨酸参与血压变异性调节的可能机制

HHcy 参与血压变异性调节的具体机制目前不详，可能的机制包括如下几个方面。（1）HHcy 可激活肾素-血管紧张素系统，并且抑制一氧化氮的产生。以上体液因素的紊乱与血压变异性增加有关[44-45]。（2）HHcy 可导致心血管自主神经系统功能障碍，而自主神经系统（交感和副交感神经）对血压变异性具有调节作用[46]。（3）在大鼠模型中，研究者发现Hcy 中度升高（12～20 μmol/L）与交感神经调节性增加和副交感神经调节性降低有关，而交感神经系统的兴奋与血压变异性增加有关[47]。（4）此外，研究表明HHcy 可通过不同的机制（包括促进炎症、氧化应激、内皮功能障碍和平滑肌细胞增生等）加重动脉粥样硬化，从而引起血管顺应性降低、血管阻力增加、压力感受器反射减弱，导致血压变异性增加[48]。

因此，目前已有一些初步的研究表明HHcy是导致血压变异性增加的独立危险因素，但仍需要进一步开展大规模的研究来验证这一结果。阐明HHcy 导致血压变异性增加的病理生理学机制，能够为早期预防动脉粥样硬化和血压变异提供新的理论依据，有助于研发新的药物和采取相应的干预措施，为患者提供新的治疗途径。