肌少症与慢性心力衰竭的相关研究进展

詹莹莹 陈锐 刘琳妍 葛健康

作者单位：200000 上海市，上海市第八人民医院老年科

CHF是一种重要的老年综合征，指因心脏结构或功能异常，导致心脏收缩或舒张功能障碍及射血功能下降，引起的以呼吸困难、下肢水肿、疲劳为特征的临床综合征。肌少症被定义为与年龄相关的骨骼肌质量的丢失及肌力和(或)躯体功能的下降[1]。肌少症是CHF病人中常见的一种合并症，对病人的预后产生不利影响。越来越多的研究表明，CHF和肌少症可以相互影响，导致老年病人生理功能进一步降低，死亡率增加。薛刚等[2]对126例年龄≥60岁的CHF病人进行的一项横断面研究显示，老年CHF病人的四肢骨骼肌量、BMI、4 m步速、LVEF降低是并发肌少症的独立危险因素。尽管关于这两种老年综合征的病理机制研究已取得重大进展，但仍缺乏对CHF合并肌少症病人的有效治疗方案。因此，本文就CHF与肌少症的发病机制、治疗方案的最新进展进行综述。

1 CHF导致肌少症的发病机制

1.1 激素改变 在CHF病人中，合成代谢激素的减少和分解代谢激素的增加与肌少症有关。与年龄相关的生长激素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平减少可导致肌肉蛋白合成减少，引起肌肉量和肌肉功能的下降。然而，补充外源性IGF-1和生长激素时，并不能减轻CHF病人的肌肉萎缩[3]。血管紧张素水平随着CHF病人的神经体液调节而升高，并通过多种机制在肌少症的病理过程中发挥重要作用。补充血管紧张素Ⅱ可通过改变IGF-1信号传导，使细胞凋亡及肌肉蛋白分解增加、降低食欲来促进肌肉丢失[4]。CHF病人通常睾酮激素水平较低，这与肌肉质量下降有关。在细胞质中，睾酮与雄激素受体结合，并通过有丝分裂原激活蛋白激酶途径促进蛋白质转录，从而增加肌肉蛋白的合成[5]。骨骼肌生长抑制素是转化生长因子β家族的成员，对骨骼肌起负性调节作用。CHF病人通常具有较低的生长激素释放肽水平，该肽主要在胃底区域产生，具有调节食欲，促进食物摄入和生长激素释放等多种作用[6]。因此，生长激素释放肽水平的降低与肌少症的发生有关。

1.2 炎症和氧化应激 CHF病人通常处于慢性低度炎症状态，并对骨骼肌产生持续不利影响。释放到血液循环中的炎性因子进一步激活全身炎症反应并促进肌肉萎缩。炎症因子(例如TNF-α、CRP和IL-6)诱导细胞凋亡并抑制编码肌肉结构蛋白的基因转录能力。此外，炎症细胞因子还与泛素-蛋白酶体系统(UPS)的激活有关，并可能引起厌食症和脂肪分解，从而导致肌少症甚至是恶病质的发生[7]。氧化应激是由于活性氧(ROS)生成与抗氧化屏障之间的平衡被打破产生，衰老过程中发生的氧化应激参与了心力衰竭(心衰)和肌少症的发生[8]。研究发现，心衰病人氧化应激因子水平的升高与运动耐量下降和预后不良有关。潜在的机制是与心输出量降低、内皮功能障碍及骨骼肌氧气供应减少，氧气不足将增加对无氧代谢的依赖[9]。同时有研究显示，肌少症可能与ROS系统激活有关，ROS引起线粒体功能障碍并加速骨骼肌细胞的损伤和变性，尤其对肌肉生理性的兴奋-收缩耦合产生干扰作用。

1.3 泛素-蛋白酶体系统(UPS)激活 CHF病人中，骨骼肌纤维蛋白水平的失衡是骨骼肌萎缩的主要特征之一，这可能是由于UPS途径的过度激活导致蛋白分解代谢增加所致[10]。UPS激活是蛋白质降解的主要发生机制，他包括一个多亚基蛋白酶，可以特异性地降解蛋白酶体中的泛素结合蛋白，此过程由一组称为E3泛素连接酶的酶执行，该酶识别通过E2酶从而对蛋白质底物起到泛素作用。心衰病人体内促炎细胞因子如TNF-α、IL-6水平的增加，可诱导UPS在骨骼肌中充分激活。而UPS能够诱导骨骼肌生长抑制素/转化生长因子-β信号激活，最终参与肌少症的发病机制[11]。

1.4 自噬与凋亡 自噬激活通过减少代谢产物的堆积对细胞稳态起调节作用。在CHF中，细胞结构损伤可导致氧化应激增加，ATP生成减少，细胞分解代谢机制紊乱，甚至细胞死亡[12]。自噬受损可能是衰老过程中细胞功能障碍的主要原因，最终导致与年龄相关的骨骼肌丢失。为了保持骨骼肌肌量，需要适当诱导或精确调节自噬过程，并改善线粒体的质量。骨骼肌细胞核凋亡是肌肉丢失和骨骼肌萎缩的另一种分子机制，凋亡信号传导可以通过UPS的激活刺激肌肉蛋白降解，导致纤维萎缩。肌肉萎缩过程中蛋白质的降解需要凋亡信号传导参与，因此肌肉蛋白水解与细胞凋亡密切相关[13]。有研究发现，与同龄对照组相比，心衰病人的肌肉细胞核凋亡的频率增加[14]。

1.5 营养不良 CHF病人往往伴有胃肠功能障碍，常继发胃肠水肿，引起吸收不良和厌食。而厌食症与肌肉质量和肌力下降独立相关[15]。消化不良和恶心不适是心衰病人的常见症状，常由于药物的不良反应[如地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和利尿剂]导致。蛋白尿排泄增加也导致营养物质的流失。心衰病人营养摄入不足或吸收障碍会导致能量供给与消耗之间的负平衡，导致肌肉蛋白合成代谢紊乱，加剧了机体营养不良。有研究显示，补充蛋白质可增加肌肉质量、力量，但效果并未优于有氧运动训练的效果[16]。

1.6 缺乏运动 与年龄相关的运动能力下降及心功能不全导致的活动受限是肌肉质量和肌力丢失的重要决定因素。运动缺乏通过削弱哺乳动物雷帕霉素靶基因(mTORC1)信号传导和氨基酸转运蛋白表达来减少肌肉蛋白的合成。此外，长期卧床的老年人，胰岛素敏感性也降低，这同样对肌肉的动态平衡产生不利影响[17]。细胞炎症因子的增加也可能与缺乏运动有关。研究发现，长期卧床的老年病人炎症因子水平显著升高，表明炎症状态可能是身体缺乏运动后肌肉分解代谢的重要原因[18]。因此，运动干预可作为减少肌少症有效的干预措施。

1.7 肌肉血流量灌注降低和内皮功能障碍 CHF病人中，由于心输出量的减少导致骨骼肌血流不足，加重了肌肉质量和肌力的减退。毛细血管密度减少导致肌肉血流速度降低是肌肉功能减退的重要潜在因素。心衰病人表现出氧化性Ⅰ型纤维与糖酵解性Ⅱ型纤维的比率显著降低。氧气输送到骨骼肌的减少会影响这两种纤维类型的变化，这可能是由于氧气供应减少导致糖酵解途径依赖增加[19]。在心衰病人中，除了观察到毛细血管密度降低外，还发现微血管舒张能力降低，进而限制了血流向骨骼肌的氧气输送。心衰病人容易出现低基线和反应性充血期峰值血流降低的情况，这表明心衰病人的内皮功能存在障碍，而这也是肌少症的发病机制之一[20]。此外，由于中心静脉压增加，导致外周灌注压差不足，加重组织缺血，最终促进乳酸积累和肌肉功能障碍。

2 肌少症合并CHF的治疗方法

2.1 药物治疗 ACEI和血管紧张素转换酶受体抑制剂(ARB)已被证明具有保护肌细胞线粒体功能，减轻氧化应激、局部炎症，增加胰岛素敏感性及一氧化氮(NO)信号传导的作用，对骨骼肌细胞起到保护作用[21]。有研究显示，ACEI通过多种生物学途径如改善线粒体功能，增加IGF-1水平，增强胰岛素敏感性，促进骨骼肌葡萄糖吸收等来减少肌少症的发生[22]。但也有研究显示，使用ACEI治疗不能显著改善老年人的行走距离或肌力及肌肉功能[23]。此外，尚不清楚ACEI对机体的影响是直接作用于骨骼肌，还是继发于血液动力学的改变。鉴于这些不一致的研究结论，需进一步研究来确定ACEI和ARB是否对减轻肌少症和心衰病人的肌肉萎缩有益处。β受体阻滞剂是治疗心衰的另一种重要药物，其可增加CHF病人的体内脂肪量并改善其心脏功能和运动耐量[24]。然而，这些病人体质量的增加似乎主要归因于其抑制脂肪细胞的脂解，导致脂肪量增加，而肌肉组织并未改变。最后，醛固酮拮抗剂(如螺内酯)可通过减少骨骼肌细胞凋亡，改善血管内皮功能和增强肌肉收缩力来延缓肌少症的发展进程[25]。

2.2 运动干预 目前，运动干预是肌少症最有效的治疗方法。运动训练能够降低细胞的氧化应激和UPS活性、促炎性细胞因子的表达，并抑制骨骼肌中肌肉生长抑制素的表达[26]。有氧运动和抗阻力运动能够减少CHF病人的住院率，改善生活质量。肌少症表现为肌肉质量和肌力的下降，抗阻力训练可能是预防其发生和发展的最佳体育锻炼，而有氧运动则可能更适合心血管健康的老年人[27]。过氧化物酶增殖物激活的受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)参与信号通路的调控，该信号通路控制线粒体的生物合成并负责肌肉的形态和生理功能。体育锻炼是PGC-1α表达的强有力刺激因素，减轻炎症、氧化损伤、自噬和细胞凋亡等对骨骼肌降解至关重要。

2.3 营养支持 充足的营养摄入或特殊的营养补充是预防或延缓肌少症发生的有效措施。适当的饮食可能会刺激肌肉合成代谢并抑制肌肉分解代谢。蛋白质是老年人代谢合成重要的组成部分，摄入充足的蛋白质不仅可以增强肌肉质量，而且可以改善肌肉功能。一些必需氨基酸及其代谢产物β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)可能在CHF的治疗中发挥有益作用，如促进蛋白质合成和抑制蛋白水解[28]。另外omega-3多不饱和脂肪酸的抗炎作用是肌少症的替代治疗剂[29]。维生素和矿物质补充剂对CHF合并肌少症病人也是必不可少的。维生素D通过调节肾素-血管紧张素系统、钙耦合、炎症反应、血压和内皮功能来参与心衰的病理生理。此外，补充维生素D可能会降低心衰病人的血清甲状旁腺激素和炎性细胞因子(如TNF-α和CRP)水平[30]。

3 结论

CHF是一种复杂临床综合征，数百年来他仍然是心血管领域难以攻克的难题。CHF病人通常伴有肌少症，导致生活质量下降和死亡风险增加。关于心衰病人合并肌肉丢失的病理生理机制尚未完全阐明，且对二者的治疗仍处于空白阶段。对CHF病人应进行肌少症的早期筛查，早期建立评估方法和综合治疗策略，从而有效地延缓CHF病人肌少症的进展。