别嘌醇致Stevens-Johnsonz综合征伴急性肾损伤1例

邢丽

作者单位：150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院肾内一科

别嘌醇可以导致严重皮肤不良反应，包括斑疹(maculopapular eruption，MPE)、超敏综合征(hypersensitivity syndrome,HSS)、Stevens-Johnson综合征(Stevens- Johnson syndrome,SJS)及中毒性表皮坏死松解(toxic epidermal necrolysis,TEN)等。研究显示，如果病人发生SJS及TEN,其死亡率可高达10%～40%[1]。我们通过分析我院收治的1例患有多种基础疾病病人应用别嘌醇导致SJS引发急性肾损伤的病例，并综合分析多篇文献，以进一步引起临床医师对此药不良反应的重视。

1 病例资料

病人男，68岁，因“尿酸、肌酐增高1个月，呼吸困难20 d”入院。病人1个月前在当地医院检查结果示肌酐150μmol/L，尿酸增高(具体值不详)。20 d前自觉呼吸困难，但夜间可平卧，无咳痰、发热，15 d前自行口服别嘌醇50 mg每日1次，口服10 d后自觉皮肤瘙痒，遂停药，此后全身出现皮疹及破溃，在当地医院诊断为“药疹”，自行静点抗病毒药物及脱敏药物(具体不详)，自觉症状较前好转，10 d前自觉呼吸困难较前加重，尿量较前减少(具体不详)，2 d前为求诊治来我院，检查发现肾功明显异常，肌酐为616.7μmol/L，急诊于2020-05-29以“肾功能不全”收入肾内科。

既往史：风湿性心脏病、房颤病史18年，先后于17年前及9年前行二尖瓣机械瓣置换及生物瓣置换术，现口服利伐沙班10 mg每日1次，可达龙0.2 g每日2次，地高辛0.25 mg隔日1次，苏麦卡15 mg每日1次；糖尿病17年，现应用优泌乐早16 U、中14 U、晚18 U皮下注射，长秀霖18 U睡前皮下注射，未定期监测血糖；高血压病9年，现口服可力洛8 mg每日1次，血压维持在(130～140 )mmHg /(60～70) mmHg，慢性肾脏病病史7年，未系统诊治。有头孢类药物过敏史。

查体：一般状态欠佳，由轮椅推入病房，神志清楚，血压117/57 mmHg，脉搏96次/min，慢性病容，颜面眼睑无水肿，轻度贫血外观，结膜甲床略苍白，上下唇可见皮肤破溃结痂，纱布覆盖，口腔内可见破溃结痂；咽部无充血，扁桃体无肿大，胸部可见手术瘢痕;双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心律绝对不齐，心尖区可闻及收缩期杂音；腹部平坦，无手术瘢痕，胃区轻压痛，余全腹部无压痛及反跳痛;双下肢轻度可凹陷性水肿，躯干部位密集分布米粒大小暗红褐色斑，四肢部位可见米粒至豆粒大小暗紫红色瘀点、瘀斑，压之不褪色(图1)。

图1 病人四肢及躯干皮损表现

辅助检查：病人自2013年开始间断多次于我院门诊定期检查，肌酐值波动于110～210μmol/L左右，较为稳定，2020年5月30日达最高789μmol/L。心脏彩超结果显示二尖瓣生物瓣置换术后，左房增大，右室饱满，左室壁高值，三尖瓣返流中量，肺动脉高压，左心功能减低。嗜酸性粒细胞入院时为5.1×109/L,住院后经积极血液净化及抗过敏治疗后嗜酸性粒细胞水平逐渐缓慢下降，2020年6月8日降至正常值(0.2×109/L)。抗痛风药相关基因检测结果显示：病人携带1个HLA-B*5801等位基因，检测位点为rs9262570(*5801)。

治疗经过：病人分别于2020-05-31、2020-06-03及2020-06-07间断行持续性血液透析治疗，并给予积极抗炎、抗过敏、纠正电解质紊乱、对症治疗，在治疗期间尿量仍很少，24 h尿量为0～100 mL。2020-06-09突然出现心跳骤停，立即给予持续胸外心脏按压、气管插管，呼吸机辅助呼吸，肾上腺素静推，过程中出现室颤，给予电除颤，恢复自主心律，向病人家属交待病情，家属拒绝继续治疗，出院。

2 讨论

别嘌醇作为次黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上广泛用于高尿酸血症、痛风的治疗，最常见不良反应为皮疹，从MPE到严重的药物不良反应，甚至包括HSS、SJS和TEN，肾功能不全者更易发生，病情轻重亦与肾功能损害的程度密切相关[2-3]。别嘌醇所致药疹具有潜伏期长、皮损反应重、病程迁延反复的特点，而导致急性肾功能衰竭较为少见，考虑与药物所致的急性间质性肾炎有关[4]。周乃慧等[5]回顾性分析了别嘌醇药疹的临床特征及预后因素，结果显示：死亡率高达12.5%，估算肾小球滤过率及既往有无药物过敏史是别嘌醇药疹发生死亡的主要危险因素。本案例病人既往即存在慢性肾脏病病史，且病人存在头孢类药物过敏史，基础疾病繁多(高血压、糖尿病、风湿性心脏病、二尖瓣置换、高尿酸血症、房颤)，这些都是病人发生药疹预后不良的因素。

目前研究显示,中国大陆汉族人群别嘌醇重症药疹(SJS和TEN)与HLA-B*5801等位基因有强烈关联性，而别嘌醇引起的斑丘疹型药疹与HLA-B*5801的关联性不大[1]。在本案例中我们完善了抗痛风药物基因检测，结果显示该病人HLA-B*5801等位基因阳性，发生重型药疹的风险极大，建议避免应用。中国大陆汉族人群HLA-B*5801的携带率较高(SJS和TEN病人可达100%)，与别嘌醇严重药物不良反应有强烈关联性[1，6]，建议汉族病人服用别嘌醇之前检测HLA-B*5801基因以预测发生严重药物不良反应的风险。从本案例来看，病人既往存在肾功能损伤、药物过敏、多种严重的基础疾病，应用别嘌醇一旦出现严重的药疹，死亡率极高，在拟应用别嘌醇治疗高尿酸血症之前应该考虑行基因检测，或换用其他降尿酸药物，以避免严重不良反应的发生。在基层医院、社区工作的医护人员亦应提高对别嘌醇不良反应发生的高度警觉，特别是既往即存在肾功能损伤的老年病人，应用该药之前应进行充分的评估。