沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者室性心律失常影响的研究进展

2021-12-04杨锐雪叶强

心血管病学进展 2021年8期

杨锐雪叶强

(西南医科大学附属医院心血管内科，四川泸州 646000)

近年，心力衰竭(心衰)在药物和器械治疗方面取得巨大进展，但仍有较高死亡率。心衰患者心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)发生率高，SCD约占射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者中的40%～45%，约占射血分数正常的心力衰竭患者的20%[1]。SCD多系室性心律失常(ventricular arrhythmia，VA)如心室颤动、室性心动过速所致。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitors，ARNI)沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)在临床试验中已被证实能显著降低心衰患者SCD发生率[2-5]，治疗效果优于单用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ACEI/ARB)。最近研究发现ARNI降低SCD发生率可能与其抗VA的作用有关。现通过综述ARNI治疗心衰患者中VA的研究进展，为临床提供参考。

1 ARNI的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是由脑啡肽酶抑制剂AHU377和ARB缬沙坦以1∶1合成的盐复合物，可同时作用心衰激活的的两种途径：阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和对利钠肽系统正性效应[6]。利钠肽系统要由心房钠尿肽、脑利尿钠肽和C型利尿钠肽组成。心房钠尿肽和脑利尿钠肽由心肌细胞分泌，主要与利尿钠肽受体A特异性结合，通过环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路介导各种下游信号级联反应，具有提高肾小球滤过率，抑制肾素及醛固酮分泌、扩张血管和利尿排钠作用，有助于减少容量负荷和降低动脉血压，抑制心脏交感神经兴奋，并且具有抗心肌成纤维细胞增殖和抗心肌纤维化的作用。在生理条件下，各型利尿钠肽与利尿钠肽受体C结合，大部分通过利尿钠肽受体C介导的内化作用被清除，少部分通过脑啡肽酶水解作用而迅速降解。在心衰患者中，各型利尿钠肽经利尿钠肽受体C介导的清除途径饱和，经脑啡肽酶降解成为利尿钠肽的主要清除途径，组成ARNI的脑啡肽酶抑制剂AHU377通过抑制脑啡肽酶可增加循环中的利尿钠肽，此时促进利尿钠肽系统的正性效应，起到提高肾小球滤过率，抑制肾素及醛固酮分泌，扩张血管和利尿排钠作用，有助于减少容量负荷和降低动脉血压，抑制心脏的交感神经兴奋，降低血压并抑制心脏重构[7]。

ARB类代表药物缬沙坦通过阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体抑制AngⅡ介导的血管收缩和肾小管的水钠重吸收，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统对压力感受性反射的调控，降低交感神经兴奋性，从而发挥降低血压、抗炎、抗纤维化和抗心肌肥厚的作用。脑啡肽酶抑制剂作为抑肽酶可增加AngⅡ以及缓激肽的水平，减弱利尿钠肽的正性效应。但由于与ARB类药物协同作用，可抑制AngⅡ以及缓激肽，从而对心衰治疗起到1+1>2的治疗效果。

2 ARNI改善心衰症状及降低SCD

ARNI可改善HFrEF患者症状及减少SCD。PARADIGM-HF研究表明，与依那普利相比，ARNI在降低全因死亡率、心血管死亡率、SCD发生率、心衰死亡率和住院率以及改善心衰症状的严重程度方面有明显的优势[4]。近期更新的全球各地区心衰治疗指南中，均建议使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI/ARB，为Ⅰ级推荐。PARADIGM-HF的亚组分析还显示，与依那普利相比，ARNI组心衰患者SCD发生率下降20%，这在有或没有植入植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的患者中无差异[2]。Rohde等[3]通过对PARADIGM-HF研究中88 399例HFrEF患者进行评估，将其分为ICD组和无ICD组，采用特异性Cox模型和竞争性风险分析方法，结果显示ARNI能降低装有ICD心衰患者的SCD风险(HR=0.49，95%CI0.25～0.99)。Xie等[5]的一项网络荟萃分析纳入了69 229例HFrEF患者的共21项临床随机对照研究显示，与安慰剂组相比，ARNI能降低心衰患者住院率及全因死亡率(OR=0.67，95%CI0.48～0.86)，其次是ACEI/ARB(OR=0.80，95%CI0.71～0.89)。

3 ARNI对心衰患者中VA的影响

ARNI可减少心衰患者中包括持续性室性心动过速、非持续性室性心动过速(non-sustained ventricular tachycardia，NSVT)、心室颤动和高室性期前收缩负荷的发生率。de Diego等[8]对150例安装有ICD的HFrEF患者的前瞻性研究表明，与ACEI/ARB类药物前6个月用药期间对比，患者使用ARNI治疗了后6个月，可观察到恰当的ICD电击减少(0.8% vs 6.7%，P<0.02)、NSVT减少(5.4 ±5.0 vs 15.0±1.7，P<0.002)和每小时的室性期前收缩数减少(33±12 vs 78±15，P<0.000 3)。Martens等[9]的一项回顾性研究表明在151例装有ICD或心脏再同步化治疗的HFrEF患者中，ARNI治疗后患者的室性心动过速/心室颤动负荷下降(个体次数：19 vs 10，总次数：51 vs 14，P均<0.001)，恰当的ICD电击次数减少(16 vs 6，P<0.001)，NSVT负荷降低(7.7±11.8 vs 3.7±5.4，P<0.001)。然而，也有研究表明ARNI可能不能减少心衰患者VA。El-Battrawy等[10]对59例装有ICD或心脏再同步化治疗的HFrEF患者的一项12个月前瞻性研究表明，VA持续增加(心室颤动从27.6%增加到29.3%，室性心动过速从12%增加到13.8%，NSVT从26.6%增加到33.3%)，其认为ARNI不能降低HFrEF患者快速性VA的风险。

3.1 ARNI对VA影响的作用机制

3.1.1 ARNI改善心衰患者心脏重构及机制

ARNI通过逆转心衰患者心脏重构从而减少VA的发生。Martens等[9]的一项回顾性研究统计结果发现，在接受ARNI治疗的安装了ICD或心脏再同步化治疗除颤仪的心衰患者中，NSVT和室性期前收缩负荷越低，心衰患者逆转重构程度(表现为左室射血分数改善程度)越高(二者P均<0.05)，提示ARNI减少VA的作用可能与心室逆重构有关。Peng等[11]在对主动脉狭窄的心衰小鼠模型的研究中表明，ARNI通过调节去乙酰化酶3/锰超氧化物歧化酶途径改善氧化应激和压力超负荷引起的病理性心脏重构。Iborra-Egea等[12]利用计算机系统生物学技术探寻出ARNI通过协同作用于细胞内8个主要位点(FAKI、P85K、PK3CD、PK3CA、AKT1、THRA、G3K3β和AKT3)从而起到抗心肌细胞死亡和改善心室重塑的作用。Burke等[13]对小鼠左心室压力超负荷心衰模型的研究表明，ARNI可通过使心肌细胞患者中蛋白激酶G信号的恢复，抑制与成纤维细胞转化相关的Rho信号激活，阻断心脏成纤维细胞的激活和增殖而减少心肌纤维化，起到改善心室重塑的作用。

3.1.2 ARNI对心肌电生理的影响

ARNI可通过对心肌细胞电生理作用从而减少患者VA的发生。Valentim Gonçalves等[14]在对35例心衰患者的一项前瞻性研究表明，ARNI治疗6个月后发现QTc间期缩短(451.9 ms vs 426.0 ms，P<0.001)，QRS波群时限缩短(125.1 ms vs 120.8 ms，P=0.033)，机械离散指数显著降低(88.4 ms vs 78.1 ms，P=0.036)(被定义为每个左室节段的16个时间间隔的标准差)。Okutucu等[15]对48例心衰患者的回顾性研究表明，与雷米普利相比，ARNI治疗1个月后的心衰患者QTc[(415.2±19.7)ms vs(408.5±20.8)ms，P=0.022]、Tp-e[(100.7 ± 13.8)ms vs(92.9 ± 12.1)ms，P<0.001]、Tp-e/QTc(0.242 ± 0.028 vs 0.227 ± 0.029，P=0.003)均有明显改善。Chang等[16]对心肌梗死后心衰大鼠模型的研究，通过电生理学研究方法，与依那普利治疗的心肌梗死后心衰的大鼠组相比较，ARNI的治疗组显著降低了VA诱导率[11%(n=9) vs 100%(n=6)，P=0.001]，并通过蛋白质印迹法发现ARNI治疗的心衰小鼠中ERG、KCNE1和KCNE2等钾通道蛋白表达的上调，表明ARNI通过对钾通道蛋白上调从而起到抗VA作用。Chang等[17]对心肌梗死后心衰家兔模型的另一研究显示，通过电生理学及双电压钙光学标测研究方法，发现与缬沙坦组和安慰剂组相比，ARNI组诱导致VA交替的动作电位持续时间明显较短，细胞内钙tau常数较短，导致室性心动过速/心室颤动诱发率降低，蛋白质分析表明与安慰剂组相比，ARNI治疗降低了磷酸化钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的表达(0.30 ±0.25 vs 1.00 ±0.23，P<0.001)，该研究表明ARNI可能通过对钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ调节起到抗VA的作用。

3.2 ARNI可能潜在的促心律失常作用

Okutucu等[18]近期发表的1例病例报告提示1例59岁纽约心功能分级Ⅲ级的射血分数降低的冠心病男性患者，于4年前安置ICD作为一级预防，在沙库巴曲缬沙坦治疗1周后出现恶性心律失常，患者主要症状是反复的晕厥发作(3次发作<24 h)，ICD提示3次心室颤动和同时发生的3次适当ICD电击。在过去3年中，患者无任何心律失常发作或心衰住院，且近期无电解质失衡。停沙库巴曲缬沙坦治疗，行冠状动脉造影排除可能的心肌缺血。患者未出现任何新的心律失常发作，室性期前收缩消失。而另外Vicent等[19-20]前后报道追踪了14例在使用沙库巴曲缬沙坦后发生的VA，排除其他可能致VA的原因后，考虑沙库巴曲缬沙坦后致心律失常的可能。上述临床病例表明在极少数心衰患者，ARNI使用较短时间具有潜在的致VA作用，但无进一步的临床证据证明其因果关系。目前明确了沙库巴曲缬沙坦有减少心衰患者VA的作用，但最初开始使用会不会存在致心律失常的副作用，仍值得进一步探索。