类癌综合征和类癌性心脏病的诊疗新进展

梁婷 王慧 彭瑛

(四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

类癌是起源于消化道和其他器官的一类肿瘤的总称，恶性程度较低，病因尚不明确，因癌细胞内含有亲银性分泌颗粒，故又称亲银细胞癌或嗜银细胞癌。由于癌细胞可分泌血管活性物质，可引起血管舒缩、胃肠道活动增强、低血压和支气管痉挛等症状，被称为类癌综合征(carcinoid syndrome，CS)。随着肿瘤医学的发展，类癌患者的生存率和生活质量明显提高，但类癌性心脏病(carcinoid heart disease，CHD)引起的致残率和致死率却易被忽视[1]，现就CS和CHD的诊治进展进行综述。

1 类癌和CS

1.1 类癌的临床特征

类癌临床少见，年发病率约为5.1/10万[2]，原发灶呈局限性和浸润性缓慢生长，约67.5%首发于消化道，约25.3%首发于支气管，罕见于卵巢、睾丸和甲状腺等器官。消化道类癌的预后较好，转移情况取决于肿瘤的大小，<1 cm的肿瘤发生转移的概率为2%，>2 cm的肿瘤转移概率显著增加。据Modlin等[3]在21世纪初统计，类癌伴小肠远处转移患者的5年生存率为21%～50%。随后进一步研究发现，类癌细胞大都存在生长抑素受体亚型的表达，可介导生长抑素类似物而抑制肿瘤的生长，诱导肿瘤细胞的凋亡[4]。如今，随着类癌患者生存率的不断升高，其症状和合并症越来越受到重视。

1.2 CS的定义和发病机制

Thorson等[5]于1954年首次定义了CS：肠道中段实体肿瘤分泌大量生物活性胺(包括5-羟色胺、儿茶酚胺和组胺)、多肽和其他分子，其中5-羟色胺是最主要的成分，其经肿瘤细胞(主要是肠嗜铬细胞)产生分泌后，进入肝脏被代谢为5-羟吲哚乙酸(5-hydroxy indole acetic acid，5-HIAA)则不再具备生物活性。但当5-羟色胺进入全身血液循环，会出现CS的典型症状，即腹泻、潮红和CHD。行尿液5-HIAA检查，可反映患者体内5-羟色胺的水平，因此被广泛用作类癌患者随访的标志物。肠道前段肿瘤分泌的活性物质较少，而肠道后段肿瘤基本不分泌活性物质，因此CS很少见于肠道前段和后段的类癌患者，而更多见于肠道中段的类癌患者，尤其是合并有肝脏转移灶和卵巢转移灶的类癌患者[6]。

CS中，轻度腹泻和阵发的皮肤黏膜潮红见于80%的患者[7]，长期的5-羟色胺超负荷可导致患者全身脏器广泛性纤维化，50%以上的类癌患者存在心脏受累，其中97%仅表现为三尖瓣损害，偶伴肺动脉瓣受损；此外，临床少见肠系膜纤维化，导致肠梗阻和腹痛，偶有患者腹膜后纤维化，可继发肾积水[8-9]。值得注意的是，类癌危象虽罕见，但若不及时处理常危及生命，它是因肿瘤短期内大量分泌血管活性因子，使患者出现血压剧烈波动(低血压或高血压)、持续性皮肤潮红、哮喘发作、窒息、意识模糊及昏迷等征象[10]。5-羟色胺是CS的主要原因，轻症患者可先对症处理，根治需手术摘除肿瘤。

2 CHD的表现和诊断

CHD的特征是心内膜和瓣膜出现纤维化，也被称作“类癌斑块”，多发生于右心瓣膜，主要表现为三尖瓣增厚和开闭功能受限，肺动脉瓣狭窄和/或关闭不全可伴随或单独发生，但都比较少见，患者常因右心衰竭的症状就诊。其潜在机制被认为是5-羟色胺刺激胶原合成增加，进而出现“类癌斑块改变”。研究显示，CHD患者尿中5-HIAA的含量明显高于不合并CHD的类癌患者，印证了上述机制在CHD中的作用[11]。CHD罕见累及左心瓣膜，这是由于肺泡内膜如同肝脏一样，可将5-羟色胺代谢为5-HIAA排泄出体外[12]。罕见类癌肿瘤的心内转移灶呈实性占位，不伴瓣膜形态的改变，要注意和心脏副神经节瘤相鉴别。CHD患者的预后较差，因此推荐类癌患者(尤其尿中5-HIAA>100 mg/24 h的患者)应进行长期的超声心动图随访，以期能早发现和早治疗，改善预后[13]。

2.1 多模态影像学检查在CHD中的价值

多模态影像学检查在CHD的诊断中具有重要价值，其中超声心动图在CHD中的诊断、随访和围手术期评估中不可或缺。CHD主要表现为右心房增大，三尖瓣叶及瓣下腱索增厚和挛缩(类似风湿性改变，但罕有左心瓣膜受累可做鉴别)，慢性形态改变可导致瓣叶活动显著降低，特异性地表现为恒定的“半开放”位置，瓣口形态在整个心动周期均无明显变化，狭窄和反流同时出现[14]。如累及肺动脉瓣，可显示肺动脉增宽，肺动脉瓣叶可显示类似三尖瓣叶改变声像图，多数合并肺动脉瓣反流，伴或不伴肺动脉瓣狭窄[15]。三维超声心动图和经食管超声心动图检查(trans-esophageal echocardiography，TEE)能更好和更直观地显示三尖瓣瓣叶、瓣环和瓣下腱索等。TEE因食管探头的位置更加贴近心脏，二维图像和血流显像的分辨率更优，尤其是三维TEE技术对CHD导致的三尖瓣病变具有更大的诊断价值[16]。

CHD除累及右心瓣膜外，还可表现为心脏的转移性类癌肿瘤(metastatic carcinoid tumor involving the heart，MCH)，虽然心内转移灶十分罕见，但梅奥中心曾报道11例MCH患者，是迄今最大样本量的研究报告，大部分病例均在术中病理检查时才得以确诊。回顾术前超声心动图表现为心包内侧类圆形、包膜完整和分界清晰的等回声团块。这11例患者中，MCH累及右心室占40%，左心室占53%，室间隔占7%[17]。心内转移灶十分罕见，>1.0 cm的占位在超声上较易辨识出来。

对于超声图像质量不佳的患者，心脏磁共振不仅可任意角度成像，具有较高的空间分辨率，而且可定量反流程度，评价右心容积和功能，这对于后期随访，选择恰当的干预时机具有十分重要的价值[18]。当CHD的病变主要累及肺动脉瓣时，超声不易观察到，此时心脏磁共振的诊断价值就更加凸显。早期CHD病变较轻微时，超声的敏感度也较低，延迟钆增强心脏磁共振可显著提高诊断的敏感性，给予预警，其敏感性可参照类似的瓣膜疾病。心脏增强计算机断层扫描可在术前帮助鉴别冠状动脉是否存在病变，有利于手术策略的制定[14]。正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)利用CHD患者体内生长抑素受体增多的特点，将生长抑素与特殊的放射性物质(如68镓)耦合进入体内，被肿瘤细胞摄取后有利于PET的定性诊断，诊断的敏感性为97%，特异性为92%，但由于PET价格昂贵，限制了其临床应用[19]。

2.2 CS引起的其他心血管不良反应

5-羟色胺的过量产生是CS和CHD的主要原因，其他生物活性胺也同样可引起心血管不良反应。约40%的CS患者可产生过量的儿茶酚胺[20]，从而引起心率变异性增高(自主神经功能失调的表现)，多发于CHD的早期阶段，伴随着尿中儿茶酚胺及其代谢物含量的升高[21]。体内过量的儿茶酚胺也可导致低血压，但仅见于散发病例。此外，肠道周围的生物活性胺浓度显著高于全身，因此可出现肠道弹性血管硬化症，表现为入肠和出肠的小血管弹性纤维增多，易导致肠道坏死，发生率约占类癌患者的33%[22]。

3 类癌和CHD的治疗

类癌虽为良性肿瘤，生长缓慢，但会严重影响患者的生活质量[23]，治疗决策取决于肿瘤原发灶的大小和位置，治疗方式包括手术切除和消融治疗。

为了控制CS的全身症状，可使用放射性核素肽受体介导治疗，随着对发病机制研究的不断深入，大量新兴药物已用于临床治疗CS，且药效良好，比如第一代生长抑素受体类似物奥曲肽，临床应用已有20多年的历史，药效明确，耐受性好。但药物的作用时间短，长期使用肿瘤细胞会产生抗药反应[24]。近来研究发现雷帕霉素、舒尼替尼、细胞毒性化疗、α干扰素以及新一代的生长抑素受体类似物等的药效均更加确切[25]，但由于类癌是罕见病例，缺乏相关的大样本量研究和相关药物的具体有效率数据。

CHD患者如出现右心衰竭的症状，可用利尿剂减轻症状。现无证据表明生长抑素受体类似物可阻止或延缓CHD的进展。瓣膜置换可能是临床治疗三尖瓣受累患者的有效方式，但围手术期的死亡率较高[26-27]，其死亡率与右心瓣膜疾病类似，随着经导管瓣膜置换的兴起和发展，微创瓣膜置换也尝试着应用于CHD患者。2015年，JACC杂志上发表了1例经导管置换肺动脉瓣的CHD患者[28]。该例女性患者77岁，因CHD导致三尖瓣及肺动脉瓣显著反流，同时合并冠心病。因患者一般状况较差，难以同时接受体外循环下两个瓣膜置换+冠状动脉旁路移植术，经多学科联合讨论后将治疗方式改为体外循环下三尖瓣生物瓣置换+冠状动脉旁路移植术，术后因持续的右心衰竭再次接受经导管肺动脉瓣置换术，手术成功。这为CHD患者的治疗提供了新的思路和选择，并已证实效果确切且良好，但术后瓣膜的耐久性及是否会再次受到CS的影响还未可知，有待于进一步的研究。类癌心脏转移的患者一旦确诊，只能选择体外循环下占位切除术，术后未见复发报道[29]。

CHD患者预后较差，一项研究在1981—2000年随访了200例CHD患者(迄今为止样本量最大的研究)，其中149例患者的中位死亡时间为2.6年，其死亡主要原因是右心瓣膜损害导致的右心衰竭，结果同时显示右心瓣膜置换术可显著提高CHD患者的生存率和生存时间[30]。因此，虽然该病的发病率较低，但增强临床医生对该病的认识，有助于提高患者的生活质量和生存率。