Hippo-YAP 信号通路与心肌梗死后心力衰竭研究进展

张 晶，刘金武 ，张正义

作者单位：730030 兰州，兰州大学第二临床医学院（张 晶，刘金武）；兰州大学第二医院全科医学科（张正义）

心力衰竭(HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心功能不全的一组综合征，具有高发病率和高死亡率，目前仍是心血管疾病死亡的重要原因，其中冠心病是心力衰竭的首位病因，约50%继发于心肌梗死，急性心肌梗死后由于供血供氧缺乏，部分心肌凋亡坏死，心肌细胞代偿性肥大、纤维化，引起心室重构，使心肌收缩力明显减弱导致心排血量急剧降低，诱发急性心力衰竭甚至心源性休克[1]。虽然介入诊疗技术、外科手术和溶栓药物等再灌注治疗的应用使急性心肌梗死患者病死率显著下降，但随后可发生不同程度的心室重构，启动心力衰竭的病理生理过程，而心力衰竭进展又加重心室重构，两者互相促进，形成恶性循环[2]。 目前心肌梗死后心力衰竭的治疗方式主要有冠脉血运重建、神经内分泌拮抗治疗（如血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂）等，但部分患者仍预后不良[3]。由于心肌细胞缺乏自我修复能力，心肌梗死后功能性心肌细胞丢失导致心输出量受损，最终发生心力衰竭。因此，刺激心肌细胞增殖和心脏修复仍然是很有吸引力的治疗目标。Hippo-YAP 信号通路是近年来发现的一条参与调控器官大小及细胞增殖、凋亡和分化的重要信号通路，在心脏发育、生长、疾病和再生过程中具有重要调控作用[4]。 研究发现，针对Hippo-YAP 信号通路的干预，对于目前开发心力衰竭的心脏修复和再生治疗策略具有巨大的潜力[5]。 本文综述了Hippo-YAP 信号通路与心肌梗死后心力衰竭的相关研究进展，并对其研究前景进行展望，以期寻找新的药物治疗靶点，为改善患者的预后增加更多治疗选择。

1 Hippo-YAP 信号通路

Hippo-YAP 信号通路最初在果蝇中发现，从低等到高等动物都具有高度保守性，是一条由一系列蛋白激酶和转录因子组成的激酶链，在调控器官大小、组织稳态及再生等多种生理过程中发挥重要作用， 其失调则会导致机体发育异常和肿瘤等疾病发生， 参与疾病发生发展等病理过程[6]。哺乳动物Hippo-YAP 信号通路的核心组件包括： 哺乳动物无菌20 样激酶1/2(MST1/2)及其共因子萨尔瓦多(SAV)、大肿瘤抑制激酶1/2(LATS1/2)及其调节蛋白MOB 激酶激活因子1(MOB1)、效应器Yes 相关蛋白(YAP)及其类似物含PDZ 结合基序的转录共激活因子(TAZ)共三部分组成。MST 与 SAV 结合，磷酸化 LATS，而 LATS 可使 YAP 磷酸化，导致YAP 移出细胞核并被蛋白酶系统降解失去转录活性[7]。 YAP 是转录共激活因子，缺乏DNA 结合域，通过与DNA 结合转录因子TEA 域(TEAD)家族成员1~4 相互作用而启动转录， 当Hippo-YAP 信号通路被抑制时，YAP去磷酸化，转位入核与转录因子TEAD 等结合调控下游基因转录，促进细胞增殖和抑制细胞凋亡[8]。Hippo-YAP 途径的失调与肿瘤及多种系统疾病的发生有关， 了解Hippo-YAP 信号通路的调控及其在心脏发育和疾病中的最新进展，在心肌损伤后通过干预Hippo 途径以增强心肌修复和再生，是减少心肌纤维化和增加患者生存率的关键[9]。

2 Hippo-YAP 信号通路调节心脏发育与生长

Hippo-YAP 信号通路在抑制心肌细胞增殖中起重要作用，其缺陷会引起心肌细胞增殖、小梁扩张和致密心肌增厚， 导致心脏明显扩大[10]。 YAP 在心脏生长调节中是Hippo-YAP 信号通路的关键下游效应因子，通过多种机制调节心脏生长和心肌细胞增殖。 心脏发育早期YAP 失活将导致致死性心肌发育不全和心肌细胞增殖减少。 相反，激活YAP 可增强心肌细胞增殖引起心脏过度生长[11]。YAP-TEAD 相互作用是心肌细胞中YAP 促有丝分裂活性所必需的，YAP 与 TEAD 结合可刺激细胞增殖[12]。 研究表明，心脏SAV 失活导致β- 连环蛋白易位进入细胞核并上调经典Wnt 途径靶基因，β- 连环蛋白仅与核非磷酸化YAP 形成复合物，YAP/β- 连环蛋白分子之间通过核相互作用，限制心肌细胞增殖并控制心脏大小[13]。 活化的YAP还可通过刺激胰岛素样生长因子(IGF)信号轴调控心脏生长，IGF-1 有促进心肌细胞生长和抑制纤维化的作用[14]。另外，YAP 激活心肌细胞中IGF 信号传导途径，还可导致糖原合酶激酶3β(GSK-3β)失活，使其下游底 β- 连环蛋白含量增加， 而β-连环蛋白是心脏生长的正性调节剂。 表明YAP 是控制心肌细胞增殖的重要效应分物子， 并且是将IGF、Wnt 和Hippo-YAP 信号传导途径与心脏生长发育紧密联系的纽带[15]。

3 Hippo-YAP 信号通路与心肌梗死

Hippo-YAP 信号通路在介导氧化应激诱导的细胞死亡中起重要作用。 缺血/再灌注(I/R)导致心肌细胞死亡，主要是由于活性氧(ROS)的产生，当ROS 释放到心肌细胞环境中时会发生氧化应激。 叉头框转录因子O(FoxO)是多种细胞类型中抗氧化应激的关键介质， 通过激活抗氧化剂、抗凋亡和自噬相关基因来促进心肌细胞抗氧化应激。心肌细胞中氧化应激的诱导促进FoxO1 表达增加， 通过对抗氧化剂过氧化氢酶(CAT)和锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的上调而减少ROS 的产生和细胞死亡[16]。Hippo-YAP 信号通路可调节FoxO1 介导的抗氧化应激反应， 当YAP 被激活时，YAP 和FoxO1 在抗氧化剂基因的启动子上形成功能复合物即YAP-FoxO1，并刺激其转录。 而由Hippo 激活引起的YAP 失活则抑制FoxO1 活性并降低抗氧化剂基因的表达。 在I/R 的情况下，MST1/2 的激活会抑制YAP-FoxO1复合物活性，通过下调CAT 和MnSOD 导致氧化应激增加而诱导细胞凋亡和死亡。 相反，YAP 表达可防止I/R 的伤害，恢复抗氧化能力，减少心肌细胞凋亡和心肌梗死[17]。 研究表明，YAP 的缺乏会导致慢性心肌梗死后心肌细胞死亡增加，加剧慢性心肌梗死后的损伤，而心梗后心肌细胞中特异性YAP 激活可以减轻心肌缺血引起的损伤， 改善心功能并提高生存率，激活YAP 或其下游效应因子，可能成为改善心肌梗死预后的有效策略[18]。

4 Hippo-YAP 信号通路与心肌梗死后心力衰竭

Hippo-YAP 信号通路可阻止成人心肌细胞增殖和再生，在人类心力衰竭中被上调[19]。 因此抑制Hippo-YAP 途径可能对心肌梗死后心力衰竭患者具有治疗益处。心脏严重依赖线粒体产生的ATP 促进心肌收缩， 这些线粒体需要发挥最佳功能保持心肌线粒体池的整体功能完整性，需要识别并去除衰老、受损或患病的单个细胞器。 这些过程统称为 “线粒体质量控制 (MQC)”[20]。 MQC 基因 Park2 是YAP 的靶基因，对心脏修复至关重要[14]。 Park2 编码参与MQC 的泛素连接酶，是一种回收受损线粒体的监测机制，Park2 被募集到受损的线粒体中，通过线粒体途径挽救受损的线粒体[20]。 研究表明，条件性敲除SAV 的心肌梗死后心力衰竭小鼠（SalvCKO）模型中Park2 被上调[21]。SalvCKO模型中诱导出了修复性基因程序，该程序具有增加瘢痕边界血管分布， 减少心脏纤维化和恢复心脏泵送能力的功能。 用编码SAV 的病毒对心肌梗死后心力衰竭进行基因治疗，可抑制Hippo-YAP 途径，产生有效的应激反应，并逆转心力衰竭[22]。 研究发现，YAP 缺陷小鼠中心肌细胞凋亡增加和心肌细胞增殖过程受损导致心肌细胞丢失增加，最终导致心肌梗死加重及发生心力衰竭[23]。 Hippo-YAP 途径的敲除可通过激活YAP 促进心肌细胞再生、血运重建、改善心脏功能和减少心脏纤维化[24]。 因此，抑制Hippo-YAP 信号通路可逆转心肌梗死后心力衰竭， 为治疗重度心力衰竭提供了新的方法。

5 小结

心肌梗死目前已成为心力衰竭的主要病因，且发病率逐年增加， 心肌梗死后心力衰竭往往为重度心力衰竭，预后较差，严重影响患者生存质量，已成为临床医生面临的一大挑战。 因此，心肌梗死后心力衰竭的预防及治疗至关重要，深入研究其发病机制，寻找新的药物治疗靶点，探索有效治疗手段具有重要意义。 研究表明，Hippo-YAP 信号通路在心肌梗死后心力衰竭的发生发展过程中具有重要作用，阻断Hippo-YAP 信号通路可逆转重度心力衰竭。 但目前Hippo-YAP 信号通路在心血管领域的作用机制研究仍然不足， 且Hippo-YAP 信号通路与其他重要通路及分子存在相互作用及联系，具体机制较为复杂。 Hippo-YAP信号通路在心肌梗死后心力衰竭中的确切发病机制尚不十分清楚，需要进一步加大研究，以期为心肌梗死后心力衰竭的诊断、治疗及预后提供新的有效策略，使患者得到更多获益。