基于“过咸伤骨”理论探讨高盐摄入与原发性骨质疏松症的相关性

李玮农，赵继荣，朱换平，叶丙霖，马同，赵宁，陈祁青，陈文，张天龙，蔡毅，杨涛，张立存

(1.甘肃中医药大学，兰州 730000； 2.甘肃省中医院脊柱骨科，兰州 730050)

原发性骨质疏松症(primary osteoporosis，POP)是一种以骨量减少、骨组织微观结构破坏、易发生骨折为特征的骨代谢性疾病，由POP导致的脆性骨折被认为是老年患者致残和致死的主要原因之一[1]。POP的病理特点是破骨细胞吸收骨质作用与成骨细胞分泌骨质作用之间的失衡[2-4]。POP已成为全球性的公共卫生问题，据文献报道，全球约有2亿人罹患POP，虽然缺乏近期的流行病学数据，预估POP的患病人数已远超这一数字[5-6]。随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的多样化，POP发病率不断增加，因此加快对POP防治的研究迫在眉睫。研究发现，饮食中的高盐摄入与POP的发生、发展密切相关[7-9]。这与《内经》中的“咸入肾，肾主骨，过咸伤骨”的理论有相似之处，五味之咸走于肾脏，而肾主骨，过多的“咸味”摄入会导致骨骼损伤。中医药防治POP多倾向于从肾、肝、脾三脏亏虚及血瘀等病因病机出发，遣方用药多采用补肾益精、健脾益气、活血祛瘀的治疗法则[1]，对于现代人饮食中的高盐摄入导致POP发生、发展的关注则较少。现基于“咸入肾，肾主骨，过咸伤骨”理论探讨高盐摄入与POP相关性的研究进展予以综述。

1 中医“过咸伤骨”的理论渊源

1.1中医“五味入五脏”之“咸入肾” “咸”为五味之一，中医五味入五脏，咸者入肾。《素问》云：“五味所入：……咸入肾，甘入脾，是谓五入”。《灵枢·五味》曰：“五味各走其所喜，……谷味咸，先走肾”。《素问·至真要大论》曰：“夫五味入胃，各归所喜攻，酸先入肝，……咸先入肾”。《素问·五藏生成》也有“肾欲咸，此五味之所合也”的论述。可见，五味之“咸”与五脏之“肾”之间存在着密切的生理联系[10]。然而，五味太过会对相应的五脏造成损伤[11]。如《素问·生气通天论》曰：“阴之所生，本在五味，阴之五宫，伤在五味”，指出了五味摄入后化生为阴精，而五味的过量摄入也会伤害藏蓄阴精的五脏，表明五味的摄入对人体具有“亦养亦伤”的双向调节作用。饮食五味调和，则五脏精气充盛，脏腑阴阳协调；若五味偏嗜，则会导致脏气偏盛，破坏阴阳平衡，从而伤害人体。

1.2中医“肾主骨”的藏象理论基础 肾主骨生髓。《素问》中将肾与骨的生理关系描述为：“肾生骨髓，在体为骨”“肾主身之骨髓”；肾藏精，精生髓，骨藏髓，骨的生长发育受髓、血、精的充养而生。髓、血、精均由肾精所化生，因此只有肾精充足、骨髓生化有源才能濡养骨骼，说明骨生长发育的物质基础是肾之精气，肾精充足则骨髓才能得以充养，骨骼才能强健[12]。病理情况下，肾精亏虚则骨髓失养，从而致骨枯、骨萎[13]。中医理论“肾主骨”的本质内涵是肾精具有促进骨生长发育并维持骨代谢平衡的作用。肾中之精充足，则生化骨髓，骨髓滋养骨骼则骨骼强健，不易折断受伤；相反，若肾中之精亏虚，无法生化髓海，致髓海枯竭、骨骼失养，则骨骼软弱无力，而致骨枯、骨痿[14]。现代研究也已经从多方面证实了“肾主骨”藏象理论的科学依据和理论基础[15]。

1.3中医“过咸伤骨”理论的形成 中医藏象理论“肾主骨”以及“五味入五脏”理论表明了肾藏象学说与五味之咸及“骨”之间的密切联系，“咸入肾，肾主骨”也一直指导着中医骨病的治疗。例如，有研究发现，具有补肾特性的中药还具有促进骨吸收和骨形成并防止骨量丢失的作用[16]。肾在体合骨，饮食中过量的盐摄入不仅会损伤肾脏，还会导致骨骼损伤。如《黄帝内经》中有“味过于咸，大骨气劳，短肌”以及“病在骨，无食咸”的经典论述；医圣张仲景在《金匮要略》中直接提出：“咸则伤骨，骨伤则痿”，明确指出了过多地摄入咸味物质可导致骨质疏松，基本确立了“过咸伤骨”的中医理论基础；随着后世医家不断的补充及完善，“过咸伤骨”理论在指导相关疾病防治中发挥了重要作用[17]。现代医学研究也证实了饮食中的高盐摄入可导致多种疾病的发生、发展，如高血压、心血管病变及骨代谢失衡等[18]。

2 “过咸伤骨”与POP相关性的中医学认识

纵观历代中医经典著作，并无“原发性骨质疏松症”的记载，根据症状表现及疾病特点，POP应属于中医学“骨痿”“骨痹”“骨枯”的范畴[19]。关于POP的论述首载于《黄帝内经》，《素问·痿论》曰“……则髓枯而髓虚，故足不能任身，发为骨痿”；“肾气热……骨枯而髓减，发为骨痿”，提示肾精亏虚，不能滋养骨骼，则骨枯髓减而发骨痿。后世医家张介宾在《景岳全书·痿论》中直接指出“肾者，水脏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚,故足不任身，发为骨痿”[20]。另外，《金匮要略·中风历节病脉证并治》云：“咸则伤骨，骨伤则痿，名曰枯”，将骨痿亦称为骨枯。

中医认为，肾、肝、脾等脏腑功能的亏虚和血瘀是导致POP的基本病机[19,21]。五脏者，藏精气而不泻者也。肾为封藏之本，总储五脏六腑之精，有藏而不泄的特性。然而，五味之咸主泄，如《素问》“寒淫于内……以咸泄之……咸味涌泄为阴”“夫盐之味咸者，其气令器津泄”。因此，当饮食中咸味摄入太多时，会引起肾失封藏，从而使肾精损耗太过，无以濡养骨骼而“伤骨”，进而致“骨伤则痿，名曰枯”；肾主骨生髓，肾虚则髓减，髓减不能营养骨骼，致骨脆性增加易发生骨折，说明肾精损耗是POP发病的根本病机[14]。此外，咸还可以走血、伤血而致血瘀。如《素问》曰：“多食咸，则脉凝泣而变色”“咸走血，血病无多食咸”，均说明五味之咸摄入过多会导致血行不畅、血脉凝滞而致血瘀。血为气之母，血运受阻可导致气机不畅,由瘀血导致气滞形成血瘀气滞证[22]。血瘀气滞导致津液输布障碍、骨骼失于濡养，进而导致POP的发生、发展[19]。

3 “过咸”/高盐摄入导致POP的现代医学研究

3.1“过咸”/高盐摄入与POP 随着中医理论和中医药防治POP优势的日益凸显，对中医藏象理论、中医五味、高盐摄入和骨代谢之间关系的研究也日益深入。学者们从多角度、多方面对咸-肾-骨之间的相关性进行了研究和探讨[17-18,23]。食盐是人类生存必不可少的物质之一，其主要成分为氯化钠，人体内细胞外液渗透压、酸碱平衡的维持以及水电解质的调节均离不开氯离子和钠离子的参与，其中钠离子还参与骨矿化[24]。随着人类饮食结构的改变，钠盐的摄入量与日俱增，而高盐摄入可导致机体水盐代谢失衡，加重肾脏负担，出现高血压、心脑血管疾病等。2015年世界卫生组织建议人群的最高钠摄入量为2 000 mg/d[25]，但Campbell等[26]的研究指出，亚洲国家人均钠摄入量比世界卫生组织建议的摄入量高2～3倍。尽管已减少了钠的摄入，但钠的摄入量仍然超过了人体的生理需要。这种过量的钠摄入与许多不良的临床结局密切相关，已成为世界范围内一个重大的健康问题。近年来，越来越多的研究证实，饮食中的高盐摄入与骨量和骨密度降低均具有直接相关性[27-28]，国内学者的研究也得出了类似的结论[29-30]。

“过咸”/高盐摄入直接或间接导致POP的发生、发展已成为学界共识。《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识(2015)》中将“饮食失宜-过咸”列为POP的中医学病因之一，并将“低盐饮食”作为基础治疗方案推荐，并指出在POP的预防阶段应减少五味偏嗜，适当忌口[19]；《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》中将“高钠饮食”列为POP的危险因素和可控因素，也将“调整生活方式-低盐饮食”作为基础防治措施进行推荐[31]。高盐摄入作为导致POP的一个重要因素，符合祖国传统医学中的“过咸伤骨”理论的实际指导意义。

3.2“过咸”/高盐摄入导致POP发生、发展的机制 虽然“过咸”/高盐摄入导致POP发生、发展的观点已被学术界接受，但关于氯化钠影响骨代谢的具体分子机制的研究较滞后。目前认为，高盐摄入导致POP的发病机制主要包括机体尿钙排泄增多和机体代谢性酸中毒两方面，其他还包括高盐摄入引起甲状旁腺激素分泌增加、抑制成骨前体细胞分化等[7-9]。高盐摄入导致或引起POP的具体机制是目前亟待解决的问题之一。

3.2.1高盐摄入增加尿钙排泄 高盐摄入可引起尿钠及尿钙排泄增多，直接导致骨质丢失。高盐摄入导致尿钙增加的一个原因是盐诱导的肾小球容积扩张、肾小球滤过滤增加，人体每日增加2 290 mg钠盐摄入，可使尿钙分泌增加40 mg[29]。当血液中的氯化钠升高时，钠和钙在肾小管的重吸收均降低。Titze等[32]给予盐敏感性大鼠高氯化钠饮食干预，结果发现，高盐饮食可导致盐敏感性大鼠的尿钠、尿钙排泄增加，进而导致大鼠胫骨骨形成减少，骨小梁稀疏和衰减。尿钙排泄增多可引发钙代谢失衡，进一步影响正常的钙磷代谢，导致骨质流失[8]。研究证实，人体骨密度与尿钠水平呈负相关，并由此得出饮食中过高的钠盐摄入是导致骨质丢失的主要危险因素之一[33]。韩国学者的研究也得出了相似的结论，即尿钠水平与腰椎骨密度呈负相关，平均骨密度随着尿钠水平的升高而降低[34]。表明饮食中的高盐摄入可引起尿钙排泄增多，进而导致骨质流失、骨代谢失衡。但也有研究指出，尿钠丢失具有个体差异性，其原因不仅取决于饮食中盐的摄入，还与抗利尿激素、利钠激素、皮质醇、肾素活性等因素相关[35]。

3.2.2高盐摄入诱发代谢性酸中毒 高盐摄入导致POP的另一个可能机制是诱发了机体的代谢性酸中毒。实验研究发现，机体在高盐负荷下，磷酸盐和碳酸氢盐的重吸收率降低，导致机体代谢性酸中毒，进而导致骨钙丢失[36-37]。Heer等[38]的研究显示，提高氯化钠的摄入可导致钠平衡，减少机体液体潴留，降低血清pH值和碳酸氢盐的水平。进一步研究发现，机体摄入过多氯化钠导致的是轻度代谢性酸中毒[39-40]。机体轻度代谢性酸中毒可以激活破骨细胞，诱导骨吸收，进而导致钙从骨中丢失，这一结论在临床研究中已被证实[41]。实验研究还发现，pH值的降低可以激活破骨细胞，通过环氧化酶依赖的机制促进核因子κB受体活化因子配体的表达，诱导骨吸收，导致钙从骨中丢失[36]。另有研究表明，POP患者的骨丢失还归因于甲状旁腺激素的增加、维生素D的减少以及其他因素(如铝)的作用[42]。其机制可能是长期的代谢性酸中毒直接通过破骨细胞刺激骨吸收，并通过成骨细胞抑制骨形成[43]。由于代谢性酸中毒可破坏钙、磷及甲状旁腺激素的稳态，增强破骨细胞活性，导致骨代谢的紊乱和骨质丢失，因此通过限制饮食中的高盐摄入以及纠正代谢性酸中毒可延缓或逆转骨质丢失的进展，对POP的防治意义重大。

4 小 结

适当的钠盐摄入对人体骨形成及骨代谢均具有重要作用，而过高的钠盐摄入会影响正常的钙磷代谢，继而引发骨质疏松的发生、发展。POP危险因素多种多样，与种族、遗传、性别等因素不同，生活饮食习惯因素是可以人为干预的，因此从调整生活饮食习惯角度探讨POP的防治具有重要的现实意义。近年来，中医理论和中医药在POP的防治中发挥着重要作用，相信在中医理论的指导下，POP的防治将取得进一步进展。高盐摄入是诱发或加重POP的危险因素，对于容易罹患和已经患有POP的高危人群(如围绝经期的中年妇女、老年患者、长期低钙饮食者)，医护人员应为其提供个性化、合理化的限盐饮食指导，预防骨质疏松。虽然目前已有一些针对高钠摄入与骨代谢关系的实验及临床研究，但文献相对较少，且相关内在机制尚未有统一结论。因此，加快高盐摄入影响骨代谢机制的深层研究(如相关的现代分子生物学、信号通路及相关基因的研究)尤为必要。希望通过更深入的研究进一步明确高盐摄入与POP的相关性，以更好地指导POP的防治。