中枢神经炎症在围手术期神经认知功能障碍中的研究进展

雷凡，叶济世，夏中元

(武汉大学人民医院麻醉科，武汉 430060)

围手术期神经认知功能障碍(perioperative neurocognitive disorders,PND)包括术前已存在的神经认知障碍、围手术期急性认知障碍、术后30 d至12个月的神经认知功能恢复延迟以及术后12个月以后发生的不同程度的神经认知功能障碍[1]。其涵盖既往通用于临床的术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)和术后谵妄概念，前者主要表现为围手术期注意力、精神状态、意识水平等多个认知维度的功能障碍，常导致患者住院致死率增加、住院时间延长、医疗费用增加、工作能力及社会活动能力降低，甚至患者远期死亡率增加；后者则表现为意识混乱，伴时间、地点及人物定向障碍，注意力难以集中。此类患者可伴有性格、情绪和行为改变，症状迅速波动，且有日后加重趋势[2]。虽然学者已对患者麻醉手术后的认知功能改变进行了多年的研究，但其发病机制仍未完全明确。近年来，中枢神经系统炎症反应对认知功能的影响受到了广泛关注，且其机制研究正在深入进行。现就中枢神经炎症在PND中的研究予以综述。

1 PND概述

PND指围手术期认知能力较基线水平显著下降，包括执行任务能力、注意力、语言记忆、精神运动速度、视觉空间抽象化等多个神经认知维度发生的功能障碍[3]。麻醉手术后认知功能下降的现象早在20世纪90年代就受到广泛关注，1998年Moller等[4]在一项国际多中心研究中正式将其命名为POCD。但该研究存在以下缺陷：①未对患者术前存在的认知功能障碍进行评估；②未对患者日常生活质量进行评估；③其诊断与已有临床诊断标准脱节。

2018年，麻醉学、神经病学、老年病学、精神病学、神经心理学、外科学及心理学等各神经认知领域专家经过共同探讨，将POCD正式更名为PND[1]。该变更主要应用《第五版精神疾病诊断和统计手册》[5]中的诊断标准，将围手术期发生的认知改变归类于普通人群的神经认知障碍，对POCD概念做了如下调整：①加入术前即存在的认知功能改变，即轻度认知受损或重度神经认知障碍；②将术后谵妄发生的时间重新定义为术后7 d内或至出院前；③排除术后谵妄诊断后，若患者在术后0～30 d内出现认知障碍，则定义为神经认知恢复延迟；④将POCD重新定义为在术后30 d至12个月发生的认知功能障碍，由《第五版精神疾病诊断和统计手册》[5]诊断为术后轻度神经认知障碍或术后重度神经认知障碍；⑤PND诊断中包括相关主诉和日常生活活动能力改变。

PND是在高龄、教育水平低、合并脑血管病史或神经退行性疾病等一系列易感因素与长时间麻醉、心脏或胸腹部大手术、术后感染等诱发因素的相互作用下形成[4，6]。其发病机制主要包括中枢神经系统炎症反应、β淀粉样蛋白脑内沉积、氧化应激损伤、脑内屏障功能受损、脑功能连接紊乱、神经递质和受体失衡等假说[6]。其中，对中枢神经系统炎症反应研究最为广泛且证据最充分，其是参与PND发生发展的重要环节。

2 中枢神经炎症在PND中的作用机制

2.1启动外周炎症反应 有证据表明，阿尔茨海默病以及其他一些可导致认知功能受损的中枢神经系统退行性疾病的发生发展涉及中枢神经系统外的机制[7-8]，可能与外周的炎症反应有关。King等[7]的一项临床试验显示，与健康对照者相比，在路易体痴呆和阿尔茨海默病所导致的轻度认知受损患者中，血清炎症因子白细胞介素(interleukin，IL)-10、IL-1β、IL-4和IL-2水平升高，而在路易体痴呆和阿尔茨海默病所导致的痴呆患者中，上述炎症因子水平变化差异无统计学意义；这与重度和轻中度阿尔茨海默病患者血清炎症因子水平的比较结果[9]一致。一项Meta分析发现，外周炎症标志物水平升高与发生痴呆的风险增加相关，说明外周炎症因子的表达增加可能发生在临床症状出现之前，其可能对疾病的发生进行预测[10]。虽然外周炎症通过何种方式导致认知功能受损尚处于研究阶段，但以上研究结果提示，外周炎症因子水平升高很可能是神经认知障碍发生的早期事件。

创伤发生时，外周炎症反应可由无菌性因素(如手术部位组织的机械性损伤)或非无菌性因素(如术后细菌或病毒感染)激活固有免疫系统诱发。无菌手术中，损伤细胞主要通过激活损伤相关分子模式途径，结合模式识别受体，引发外周促炎因子大量释放，导致炎症级联反应[11]。S100A8作为S100蛋白家族中的一员，是循环系统中一种重要的损伤相关分子，它在调节体内钙平衡与炎症反应中均发挥重要作用[12]。手术创伤发生后，S100A8表达上调，其通过Toll样受体介导的信号通路介导外周巨噬细胞向中枢迁移，并刺激小胶质细胞增生，炎症因子释放增加[13]。此外，高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1，HMGB1)也通过损伤相关分子模式参与炎症反应的发生发展过程[14]，其是一种高度保守的核单肽多链，参与DNA的转录、复制及修复[15]。在生理状态下，HMGB1位于细胞核内。但在病理状态下，它可由坏死细胞被动释放，或在应激状态时，由活细胞在受到血管生成或炎症信号的刺激下主动分泌到核外[16]。HMGB1通过结合并激活骨髓来源的巨噬细胞膜表面Toll样受体及晚期糖基化终末产物受体，促使核因子κB转位进核，上调IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等促炎因子表达并形成正反馈[17-18]，从而导致上述炎症因子释放进一步增加，加重炎症反应。在动物实验中，麻醉/手术可引起HMGB1及炎症因子表达增加，并伴随认知功能障碍的发生[19-20]；而通过抑制HMGB1的表达可减轻炎症反应，改善小鼠的术后认知功能失调[21]。在临床试验中也观察到POCD患者血清中HMGB1和炎症因子(TNF-α、IL-1等)的表达水平升高，提示外周炎症反应与POCD的发生密切相关[22]。这些研究均揭示，外周炎症反应可能是POCD发生发展的重要因素，其机制有待进一步研究。

2.2通过脑内屏障系统进入中枢神经系统 中枢神经系统具有其独特的屏障系统，维持脑内环境稳态同时隔离血液中毒性产物，防止外周大分子物质进入中枢。该系统主要由血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)与血脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier，BCSFB)组成。其中，BBB由脑微血管内皮细胞及细胞间的紧密连接、基膜、星形胶质细胞和周细胞构成，其在中枢神经系统退行性疾病中的作用已被广泛研究；BCSFB由紧密连接的脉络丛上皮细胞包绕着具有窗孔的毛细血管内皮细胞组成，脉络丛上皮细胞的主要功能是构成物理性的生物屏障与分泌脑脊液、神经递质及表达转运体等[23]。由于细胞组成结构不同，BBB和BCSFB的主要功能也不尽相同，但它们均参与控制血液与脑实质或脑脊液之间分子的转运。He等[19]在脾切除下建立POCD模型的实验中发现，大鼠海马区可见IgG沉积，而生理状态下IgG主要存在于血清中，因此外周大分子物质进入中枢可能与脑内屏障结构和功能受损有密切关系。在心脏或非心脏手术术后，POCD患者外周血中可以检测到S100β蛋白及神经元特异性烯醇化酶等中枢神经系统特异性蛋白[24]，提示脑内屏障功能的损伤不仅可以导致外周大分子物质进入中枢，也可导致中枢大分子物质进入外周。Yang等[25]研究发现，麻醉/手术可使老龄小鼠发生POCD，小鼠皮质区BBB对分子量为10 000的葡聚糖通透性增加，导致外周炎症因子通过受损的BBB进入中枢的数量增加，且这种现象依赖于血液中的IL-6水平。可见，中枢屏障(BBB和BCSFB)通透性改变是外周炎症参与PND发病的一个重要过程，其对屏障功能受损导致PND发生的机制研究具有重要价值，值得深入研究。

促炎因子(IL-1、IL-6和TNF-α等)均可上调脑血管内皮细胞内的环加氧酶-2，促进局部前列腺素合成增加，从而使BBB通透性增加[21,26]。同时，TNF-α还能上调基质金属蛋白酶-9的转录水平[27]。基质金属蛋白酶是一组金属蛋白内切酶家族，可降解绝大部分细胞外基质成分。基质金属蛋白酶-9是其成员之一，研究发现它在急性脑缺血时，可通过改变基膜和内皮细胞间的紧密连接破坏BBB的完整性[28]。BBB一旦破坏，骨髓来源的巨噬细胞进入脑内，通过单核细胞趋化因子-1与CC趋化因子受体 2相互作用招募更多的骨髓来源的巨噬细胞进入中枢，分泌大量促炎因子，激活小胶质细胞，加重中枢神经系统炎症，最终导致POCD的发生[29]。虽然既往对BCSFB在PND中的作用并未进行充分的研究，但BCSFB功能障碍是许多神经系统疾病中白细胞浸润、神经再生障碍及认知功能减退发生的基础[30]。研究发现，麻醉/手术导致小鼠发生PND，并伴随BCSFB重要组成结构中脉络丛上皮细胞标志物细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1水平的升高，脑内IgG和补体C3在脉络丛上沉积致使脉络丛上皮细胞之间的紧密连接在手术麻醉状态下被破坏，导致BCSFB通透性增加，从而介导中性粒细胞及巨噬细胞向中枢神经系统浸润。因此，BCSFB的结构和功能损伤可能是导致PND发生的重要因素。

2.3激活免疫细胞 小胶质细胞是定植于中枢神经系统中的一种具有高度组织特异性的巨噬细胞，在中枢免疫反应中发挥重要作用[31]，它可通过突触修剪、突触剥夺或释放突触活性因子等途径影响突触可塑性，从而影响认知功能[32-33]。当中枢屏障受损导致脑内炎症因子水平升高时，原本处于静息态的小胶质细胞被激活并分化为具有吞噬作用的促炎M1型小胶质细胞，与具有组织修复重构作用的抗炎M2型小胶质细胞[34]。M1型小胶质细胞可分泌IL-1α、IL-1β、TNF-α等促炎因子[35]，其中IL-1β和TNF-α被认为是引起POCD发病的重要炎症因子[36-37]；M2型小胶质细胞则可通过合成释放血管内皮生长因子及细胞外基质蛋白发挥神经保护作用[35]。现有研究均证实，IL-1β和TNF-α均可导致神经元细胞死亡、乙酰胆碱释放减少、谷氨酸能传递减弱，从而使学习和记忆功能受损[36,38-39]。在采用胫骨平台骨折内固定手术建立POCD模型的实验中，与对照小鼠相比，IL-1受体基因敲除小鼠或使用IL-1拮抗剂行预防性治疗的小鼠术后神经炎症与POCD症状均有一定程度改善[40]；使用抗TNF抗体也可观察到认知功能受损减轻的现象[41]。虽然目前关于小胶质细胞在PND中极化状态的研究相对较少，但在老龄小鼠脑缺血模型中，小胶质细胞向M2型转化的极化功能受损，可能与小鼠脑缺血有重要联系[42]。同时，高龄也是PND发生的一大高危因素，推测小胶质细胞从M2型向M1型转化可能是中枢神经炎症导致POCD的重要发病因素。

近年来研究发现，在小胶质细胞激活分化过程中还存在其他不同功能和激活途径的细胞表型[43]。肥大细胞主要存在于皮肤、肠道和呼吸道等暴露于外界环境的组织中，而中枢神经系统中也存在肥大细胞，主要分布在血管周围间隙和软脑膜周围[44]。肥大细胞不仅是大型血管的宿主，而且对血管生长分支点的形成起重要作用。肥大细胞可能参与和调节了血管的生长或分化。其中，诱导肥大细胞归巢的生化信号和分子信号是目前研究的热点。肥大细胞的胞质颗粒中含组胺、血清素、糜蛋白酶、胰酶、前列腺素和白三烯等炎症介质，激活后可释放介质，渗入脑实质，参与各种神经系统疾病的病理生理过程。Zhang等[45]的研究表明，外周胫骨骨折内固定手术可诱导神经系统肥大细胞脱颗粒，随后激活小胶质细胞。利用脑室内给予肥大细胞稳定剂色甘酸钠可以减轻神经炎症，改善手术引起的认知功能损伤，其机制可能与抑制肥大细胞脱颗粒进而抑制小胶质细胞的活化相关[44-45]。这些结果均提示，小胶质细胞可与其他免疫细胞相互作用导致中枢神经系统炎症反应。而肥大细胞与小胶质细胞和神经元的交互作用可能成为未来治疗中枢神经系统免疫炎症相关疾病或PND的新靶点。

3 小 结

中枢神经系统炎症反应的发生发展在PND发病机制中占重要地位，但临床上PND的发病并不能完全由其解释，可能是多种因素共同作用的结果。针对中枢神经系统炎症反应引起的PND，现有研究主要通过减轻外周炎症，改善BBB功能和抑制小胶质细胞活化等方法来减轻PND症状。未来，在对PND发病的分子机制进行充分认识的基础上，应进一步结合病理生理学、临床影响等方面，多方位立体探究PND的发生发展，以期找到有效降低PND发生率的方法，减轻个人和社会负担。