脑胶质瘤相关性癫痫治疗的研究进展

盛博，陈炜

(首都医科大学附属北京世纪坛医院重症医学科，北京 100038)

近30年来，原发性恶性肿瘤的发生率逐年递增[1-2]。脑胶质瘤是起源于脑神经胶质细胞最常见的原发性颅内恶性肿瘤[3]，占原发性颅内肿瘤的50%～60%，病死率较高[4]。在我国，脑胶质瘤的年发病率为(5～8)/10万，年病死率高达3万，仅次于胰腺癌和肺癌[5-6]。对于脑胶质瘤患者来说，癫痫往往是部分患者的首发症状和就诊原因。脑胶质瘤相关癫痫(glioma-related epilepsy，GRE)是脑胶质瘤患者尤其是低级别脑胶质瘤(low-grade glioma，LGG)(Ⅱ级弥漫性胶质瘤分为少突胶质细胞瘤和星形胶质细胞瘤)患者最常见的伴随症状之一[7-8]，发生率为30%～80%[9]，临床表现为意识丧失、抽搐、全身强直等[10-12]。目前，GRE的具体发病机制尚不清楚。可能受肿瘤部位、肿瘤周围微环境、肿瘤组织学等多重因素影响。研究表明，神经功能缺损的低级别胶质瘤患者合并癫痫发作时预示生存率良好[13]，可能与低级别胶质瘤肿瘤生长缓慢，同时存在IDH1/2基因点突变有关[14]。但当出现癫痫持续状态时，往往提示患者预后较差，存在较高的死亡风险。故充分了解GRE的发病机制及治疗方法对减少癫痫不良事件的发生、改善患者生活质量、延长患者生存时间极为重要。目前GRE的治疗方式主要以药物治疗、手术治疗及放化疗为主。现对GRE的临床治疗研究进展予以综述。

1 GRE的发病机制

一般来说，GRE的类型分为全面性大发作和部分性发作，部分性发作又包括单纯部分性发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作，严重时可出现癫痫持续状态，但较少见[15]。癫痫的基本机制是过度兴奋或未充分抑制的神经元电活动。依据病因不同，可分为特发性癫痫、症状性癫痫、隐源性癫痫。常见的脑创伤、颅内感染、蛛网膜下腔出血的致痫机制不同。而颅内肿瘤致癫痫发作，尤其是脑胶质瘤的致痫机制尚不完全明确，并被认为由多因素所致[16]。可能与下列因素有关：①胶质细胞在一定刺激下释放谷氨酸等活性物质，神经元兴奋性相对提高，从而诱发癫痫；②脑胶质瘤主要累及皮质和浅表组织；③肿瘤占位压迫正常组织后，使瘤体周围缺血缺氧坏死，同时发生代谢障碍；上述因素均与癫痫的发生紧密相关[17]。

癫痫的发病率与大脑中的肿瘤位置相关。其中瘤体位于额叶、颞叶和顶叶患者的癫痫发病率较高，而大脑枕叶胶质瘤的癫痫发病率最低[18]。殷实等[19]认为，额叶脑胶质瘤患者的癫痫发病率较高，可能与以下因素相关：①颅脑内额叶组织的体积最大，胶质瘤发病率高，因而癫痫发病率相对较高；②额叶与脑干、胼胝体以及下丘脑等组织的联系紧密，脑部神经元异常放电易扩散至以上组织，引起癫痫症状发作；③脑胶质瘤病变时通常累及至大脑皮质以及浅表脑组织，几乎不会破坏白质纤维，相对而言，癫痫灶异常放电的传播路径得以保留。有研究认为，大脑深部脑胶质瘤引发癫痫的概率较低，而发生钙化的脑胶质瘤及位于皮质的脑胶质瘤引发癫痫的概率相对较高[20]。

胶质瘤术后癫痫逐渐引起临床医师的重视。术后癫痫可能是一种术后并发症，常提示更多的临床相关信息，尤其是合并术前癫痫史、肿瘤及瘤周水肿带较大的患者更容易发生术后早期癫痫，应引起重视。

2 GRE的治疗

2.1抗癫痫药物 多年来，研究人员进行了大量药物临床试验研究，但仍难以指导以及建立一项专门针对GRE治疗的药物指南。目前常用的一线抗癫痫药物主要包括左乙拉西坦、丙戊酸钠、苯妥英钠以及卡马西平等。根据主要作用机制可将抗癫痫药物分为：①快Na+通道失活：苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸钠；②慢Na+通道失活：拉科酰胺；③钙离子T型通道调节：丙戊酸钠；④钙离子L型通道调节：加巴喷丁、普瑞巴林；⑤通过γ-氨基丁酸介导增加氯离子通道的开放频率：氯巴占；⑥延长的氯离子通道开放：苯巴比妥；⑦不可抑制γ-氨基丁酸氨基转移酶并增加γ-氨基丁酸的作用：氨己烯酸；⑧其他：如左乙拉西坦。

可依照一些原则选择药物进行治疗。总体的抗癫痫药物选择策略是：癫痫发作时首选单药治疗方案，以低剂量开始，逐渐增量直至发作症状缓解或不良反应发生。如单药治疗症状控制欠佳，可选择更换第二种药物进行单药治疗或增加一种药物辅助治疗，目前尚无统一指导意见。左乙拉西坦具有与抗肿瘤药物无相互影响、起效迅速、耐受性好、对患者认知功能无影响等特点，可作为单药或辅助治疗药物使用，能够明显降低癫痫发生率，因此逐渐受到重视。van Breemen等[21]的研究认为，在丙戊酸钠治疗基础上，加用左乙拉西坦控制癫痫的效果较丙戊酸钠单药控制的效果好。中华医学会颁布的抗癫痫药物应用专家共识指出，对于新诊断的特发性全面性癫痫，无论是单一用药还是联合用药，丙戊酸均是一线用药以及首选药物；当不同类型癫痫发作治疗失败时，可选择拉莫三嗪、托吡酯以及左乙拉西坦等药物替代，或与丙戊酸联合或替代治疗[22]。

此外，抗癫痫药物的选择必须遵循个体化原则[23]。同时需考虑抗癫痫药物的其他作用。例如，拉莫三嗪是最有效的治疗癫痫患者抑郁症的抗癫痫药物[24]。托吡酯和丙戊酸钠同时具有预防偏头痛的作用。托吡酯与唑尼沙胺应避免用于既往有肾结石病史的患者。此外，部分抗癫痫药物还具有止痛性质，可以用于慢性神经性疼痛的治疗。具有抗癫痫和神经痛治疗双重功能的抗惊厥药包括普瑞巴林、加巴喷丁、奥卡西平、卡马西平和拉科酰胺。唑尼沙胺和托吡酯常见的副作用是厌食，可用于肥胖患者。拉莫三嗪和左乙拉西坦具有最小致畸表观，是育龄女性患者的最佳选择。老年患者应尽量避免使用酶诱导抗癫痫药(enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs)，以减少与其他因素产生潜在的相互作用。因此，低风险的神经毒性抗癫痫药物(如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁和托吡酯)被认为是较安全可靠的抗癫痫药物。亚裔人群中，人白细胞抗原的B-1502基因型较常见，使用卡马西平增加了皮疹的发生风险。

脑肿瘤患者的癫痫发病率较高，但预防性抗癫痫治疗的有效性尚不明确。10%～25%的脑肿瘤患者在术后1周发生癫痫，但术后预防性抗癫痫药物治疗的相关问题仍存在争议。美国神经病学学会声明，不推荐脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药物治疗；指出术前预防抗癫痫药物治疗患者，若术后1周内没有癫痫发作，应尽早停用抗癫痫药物[25]。而对于术前有癫痫史的患者，术后常规使用抗癫痫药物治疗3～6个月后缓慢停药，若仍有癫痫发作，则应继续使用抗癫痫药物治疗[26]。

临床治疗中，抗癫痫药物与化疗药物之间存在一定的相互作用。经典的抗癫痫药物(如苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠)均为EIAEDs，可以诱导肝细胞色素P450酶，可能使化疗药物(卡莫司汀、洛莫司汀、紫杉烷类药物、环磷酰胺、类固醇皮质激素等)代谢增加，导致机体内化疗药物的血药浓度不足。伊立替康的代谢和清除受到EIAEDs的影响，国外研究者将恶性胶质瘤患者分为伊立替康联合EIAEDs组和伊立替康联合非EIAEDs组，发现前者伊立替康药物最大耐受剂量是后者的两倍[27]。对于高风险癫痫患者而言，顺铂、长春新碱、阿霉素可能减少卡马西平的活性。长春新碱也可能降低苯妥英钠的血药浓度，同样，顺铂、阿霉素可降低丙戊酸钠的血药浓度。苯妥英钠使用率较高，但与剂量相关的不良反应往往较严重，如皮疹、嗜睡、头晕、胸闷、多毛症，其中Stevens-Johnson综合征最严重[28]。卡马西平是治疗癫痫部分性发作较有效的一线药物，具有骨髓抑制作用，化疗时需严密观察。近年来，替莫唑胺作为一种化疗药物，用于新诊断的胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤的标准治疗，目前没有发现其与EIAEDs药物存在相互作用。与传统EIAEDs相比，大多数新一代抗癫痫药物(左乙拉西坦、加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、唑尼沙胺等)对P450酶无影响，故越来越多地用于脑胶质瘤患者的抗癫痫治疗[29]。

2.2手术治疗 当脑胶质瘤患者合并顽固性癫痫时，单纯的抗癫痫药物治疗通常疗效不佳，可选择手术治疗[30]。手术切除癫痫病灶可使80%的GRE患者达到无癫痫发作[31-32]。研究表明，从术后的癫痫控制情况而言，脑胶质瘤全切除优于次全切除[33-34]，大部分GRE患者行脑胶质瘤全切除术后无癫痫发作。目前，临床癫痫外科手术技术的应用大大提高了GRE患者术后癫痫的控制率。临床研究显示，肿瘤切除联合杏仁核、钩回选择性切除和(或)颞叶前部皮质切除有利于控制颞叶胶质瘤患者的癫痫[35]。

一项针对322例低级别胶质瘤患者的回顾性研究发现，约半数患者存在术前顽固性癫痫发作；术后，90%以上的患者癫痫症状消失或明显改善；并认为癫痫发作病史短，手术病灶全切除对于癫痫控制有一定意义[36]。实施手术时，在安全可行的情况下，应遵循最大限度地切除肿瘤及异常放电病灶，同时保证神经功能完整性的原则。为避免颅脑功能区受损，在围手术期采取影像学辅助检查技术，既可以保证手术有效性，又能够降低神经功能受损风险[37-38]。此外，郭韬等[39]利用神经导航术前定位出病灶及脑功能区，设计出手术入路和肿瘤切除范围，术中利用神经导航指引病灶及功能区位置和边界，在切除肿瘤的同时有效保护了神经功能。术中联合超声检查对发现的残余肿瘤进行再次切除能够最大限度地切除胶质瘤和致病灶，从而有效控制术后癫痫的发生。华刚等[40]研究表明，不同级别脑胶质瘤的癫痫发病率不同。对于不同级别胶质瘤手术治疗时，需要采取的治疗原则也不尽相同，由于低级别胶质瘤患者肿瘤的恶性程度低，不会短时间大量增殖而影响生命安全，手术原则以控制癫痫发病率为主，故应采取癫痫的外科手术治疗原则而非胶质瘤手术治疗原则。

手术治疗对于GRE患者有效且必要，术前需要对胶质瘤进行分级评估，从而决定具体手术原则及方式。手术过程中，应结合适当的影像学辅助检查技术切除胶质瘤和致病灶，尽可能在切除肿瘤的同时保护神经功能，从而改善患者预后，提高患者的生命质量。

2.3放疗 2019年我国颁布的《成人弥漫性胶质瘤相关癫痫临床诊疗指南》[41]明确提出，放疗与化疗均可减少癫痫发作，特别是放疗。研究表明，LGG患者放疗后，磁共振成像未见肿瘤缩小，但癫痫发病率显著降低[42]。此外，放疗可以杀灭或抑制脑胶质瘤细胞，进而延长患者的生存期。放疗通常采用6～10 mV直线加速器，常规分割外照射，LGG患者放疗的总剂量可达45～54 G。胶质母细胞瘤术后放疗联合替莫唑胺同步辅助化疗已成为成人胶质母细胞瘤的标准治疗方案。

对于不能手术切除癫痫病灶的脑胶质瘤患者以及伴有药物难治性癫痫频发发作的患者，放疗有助于控制其癫痫。目前上述治疗的原理尚不完全明确，其可能的病理生理机制是辐射降低癫痫神经元的活性，并改变脑膜瘤瘤周微环境，增加苯二氮受体密度。伽马刀对LGG患者癫痫发作的短期控制安全有效，但长期疗效尚不明确[43]。一项回顾性研究显示，放疗可使弥漫性脑胶质瘤合并难治性癫痫患者得到显著和持久的获益[44]。

脑胶质瘤呈浸润性生长，行全切除术仍不能保证彻底切除胶质瘤病灶及其周围肿瘤细胞，术后放疗通过杀灭或抑制脑胶质瘤细胞，能够提高患者总生存率，减少癫痫发作。此外，因病情原因无法切除癫痫病灶的脑胶质瘤患者，通过放疗也能获得相对持久的疗效。因此，胶质瘤患者的术后放疗十分必要，目前已成为胶质瘤的标准治疗方案。

2.4化疗 化疗指通过化学药物杀死肿瘤细胞的治疗方法。化疗应在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行，并于术后尽早采用最大耐受剂量进行足量、足疗程治疗。为减少耐药性的发生，通常选择不同作用机制的药物进行联合治疗。研究表明，化疗能够延长脑胶质瘤患者的无进展生存期及总生存期，特别是高级别脑胶质瘤患者[45]。

替莫唑胺对控制脑胶质瘤患者的癫痫发作有一定的潜在作用。在接受替莫唑胺化疗的104例GRE患者中，约40%的患者癫痫发病率显著降低[46]。另有研究表明，替莫唑胺化疗使脑胶质瘤患者癫痫发作频率减少50%～60%，其中20%～40%的患者癫痫得到完全控制[47]。研究提出，与未使用替莫唑胺LGG患者相比，术后接受替莫唑胺药物治疗的LGG患者癫痫发生率较低[48]。循证医学证据表明，高风险LGG患者应选择包括化疗在内的辅助治疗，可行替莫唑胺单药化疗、替莫唑胺同步放化疗或丙卡巴肼(Procarbazine)+洛莫司汀(Carmustine)+长春新碱(Vincristine)化疗，即PCV化疗方案[6]。对于伴有1p/19q联合缺失的患者，可优先进行化疗，推迟放疗时间。此外，在抗肿瘤药物和抗癫痫药物联合使用过程中，应注意两者的相互影响，两者联用时应注意优化治疗方案，合理选择并调整化疗药物或抗癫痫药物的使用剂量，做到个体化治疗，尽可能减少化疗药物与癫痫药物的相互影响。

目前，对脑胶质瘤的药物治疗以化疗为主，不同化疗药物根据物理化学特性、细胞周期特异性及作用特点可分为多种，且化疗药物的毒副作用相对较大，在用药时尤其是序贯联合化疗时必须充分了解患者病情、癫痫药物治疗史及患者耐受情况，以制订最合理的联合用药方案，从而达到延长患者生存时间(无肿瘤生长)、提高患者生活质量(无癫痫发作)的目的。

3 小 结

癫痫发作是脑胶质瘤患者较常见的临床表现之一，可在原发损伤的基础上进一步加重脑组织的病理损伤及神经生化改变，加重患者病情，增加患者的死亡风险[49-50]。GRE的治疗通常需要联合手术治疗及药物治疗。需要注意的是，使用抗癫痫药物控制癫痫症状时需监测药物的血药浓度，并根据血药浓度及时合理地调整药物剂量，尽量避免药物不良反应的发生。目前，新型抗癫痫药治疗脑胶质瘤的获益仍有待评估，同时新的脑胶质瘤治疗方法仍在探索中。脑胶质瘤患者的抗癫痫治疗仍需临床工作者的不断归纳、总结以及进一步规范。相关指南的制订也需要更多大样本、前瞻性研究结论的理论支持。随着临床经验的积累和研究的进一步深入，未来将有更加成熟、严格的治疗方案应用于临床，以为GRE患者提供更有效的治疗。