喉原发性结外NK/T细胞淋巴瘤1例

徐育青，杨 阳，刘慧婷，刘益飞，张振新

患者男性，52岁，因反复声嘶5个月余于2019年6月就诊于南通大学附属医院。拟以双声带息肉收入院。电子纤维喉镜检查示：双侧声带全程广基息肉样新生物，声带运动可，闭合有隙(图1)。体检：心、肺、腹无异常；浅表淋巴结未触及明显增大，甲状腺未见肿大。实验室及辅助检查：总T淋巴细胞为80.26%(正常值50%～80%)，抑制/细胞毒T淋巴细胞百分比为48.61%(正常值13%～42.5%)，辅助/抑制T淋巴细胞比值为0.61%(正常值1.0%～2.78%)，NK-T细胞为25.46%(正常值3%～8%)。乙型肝炎病毒核酸、巨细胞病毒核酸定量(-)，EB病毒核酸定量(+)。彩色超声多普勒见双颈部、左侧锁骨上、双腋下、双侧腹股沟见淋巴结；右侧锁骨上、腹腔未见明显肿大淋巴结。于全麻下行支撑喉镜下声带新生物摘除术，并送病理检查。

病理检查眼观：左侧声带新生物组织多枚，最大径0.1～0.2 cm；右侧声带新生物组织2枚，最大径0.2 cm。镜检：淋巴细胞弥漫浸润，淋巴结结构破坏，细胞异形，核质比增高，核分裂易见，异形淋巴细胞之间见散在分布的中性粒细胞(图2)。免疫表型：右侧声带新生物CD3(图3)、CD56(图4)、CD43均(+)，CD20、CD21、SOX11、Cyclin D1、TIA均(-)，EBER原位杂交(+)(图5)，Ki-67增殖指数约60%(图6)。

病理诊断：(右侧声带新生物)NK/T细胞性淋巴瘤。术后至上海交通大学医学院附属新华医院就诊，PET/CT检查示：“声带息肉切除术后”，右侧声带稍厚，FDG代谢稍高，考虑术后改变；余全身未见明显病变。将组织切片送至该院会诊，其结果与我院诊断相符。综合以上检查及免疫组化结果考虑为结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻型(extranodal nasal type NK/T cell lymphoma, ENKTCL)。

讨论NK/T细胞淋巴瘤是起源于成熟NK/T细胞淋巴系统恶性肿瘤，又称中线致死性肉芽肿、血管中心性淋巴瘤等，是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。临床上将NK/T细胞淋巴瘤分为三种类型：鼻型、非鼻型和侵袭性淋巴瘤/白血病亚型[1]。NK/T细胞淋巴瘤几乎仅见于结外部位，约80%的患者表现为ENKTCL，其最初出现部位大多在鼻腔和鼻咽部，其他邻近部位包括口咽、Waldeyer环、上呼吸道也可能受累[2]。文献表明ENKTCL在亚洲成年男性中较多见，男女比为3 ∶1～4 ∶1，患者中位年龄40～50岁[3]。王明华等[4]发现≤40岁的年轻人亦可患此病，且其临床病理特征与其他年龄组相似。原发于喉的NK/T细胞淋巴瘤较罕见，由于滤泡淋巴组织的存在，其最初主要累及声门上结构，而后可以延伸到声门和声门下结构[5-6]。临床主要表现为声音嘶哑、喉痛、发音困难、呼吸困难、吞咽困难。有研究表明，ENKTCL与EBV密切相关，EBV阳性患者预后较差。

喉NHL的诊断主要靠组织病理及免疫组化检查，其组织病理表现独特，具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润，瘤细胞浸润破坏血管继而引起坏死等特点[7-8]。结外NK/T细胞淋巴瘤细胞形态广泛，可能是小、中、大或渐变细胞，部分可见大量的炎性细胞浸润。免疫表型：ENKTCL绝大部分起源于NK细胞，少数起源于T细胞，因此具有NK细胞及T细胞相关的免疫表型，大多数肿瘤细胞与正常NK细胞类似，在细胞质表达CD2、CD3、CD56、Granzyme B、TIA-1、Perforin等。另外，几乎所有病例均可检出EBV感染，因而通过原位杂交检测EBER阳性对诊断ENKTCL具有重要价值。本例CD3、CD43、CD56均(+)，EBER原位杂交(+)，Ki-67增殖指数约60%，病理结果符合ENKTCL诊断标准。有文献报道CT和MRI并不能够准确显示出喉NHL的影像学特征，而PET/CT可帮助排除隐匿性鼻腔原发性淋巴瘤[9]。本例PET/CT检查并未发现鼻部和鼻咽部隐匿性原发病源灶的证据，因而可以确定其声带为NK/T细胞淋巴瘤的原发病灶。综上所述，本例患者临床特征及组织病理均符合喉原发性ENKTCL特征。

鉴别诊断：原发于喉的ENKTCL缺乏典型的早期症状，极易与喉炎症性病变、喉癌(生门型)、喉结核、外周T细胞淋巴瘤等疾病混淆。(1)喉炎症性病变：喉部淋巴组织较少，外界刺激时易引起喉部鳞状上皮增生，同时伴有淋巴细胞的反应性增生，并可形成淋巴滤泡，部分有溃疡形成，无异形淋巴细胞增生及血管浸润破坏现象，免疫组化为多克隆性增生，原位杂交EBER(-)，临床表现为喉炎症状，抗感染治疗有效。(2)喉癌(生门型)：以鳞状细胞癌最为常见，癌细胞常呈巢状排列，细胞异形性明显，核分裂多见，癌组织中有时可见角化珠，免疫组化标记癌细胞CK等上皮性标志物阳性。(3)喉结核：主要症状为喉痛和声嘶，局部病灶多以溃疡为特征,黏膜贫血呈苍白色，其典型病理表现为干酪性肉芽肿，抗酸染色阳性，痰的结核分枝杆菌检查有助于鉴别诊断。(4)外周T细胞淋巴瘤：一般无血管中心性病变，瘤细胞表达CD3、CD43、CD45RO等T细胞免疫标志物，CD56阴性，通常不表达Granzyme B，EBV一般阴性。

ENKTCL极其罕见，至今尚未建立标准的治疗方案。目前文献中对ENKTCL的治疗意见是同步放、化疗，或者针对局部疾病可单独化疗[10]。最近，常规的CHOP方案(含蒽醌的方案)被证实对ENKTCL无效，需要用非含蒽醌的方案代替，最好包括L-天冬酰胺酶。针对NK/T细胞淋巴瘤的免疫疗法和造血干细胞移植等方法也已被越来越多的学者研究，为NK/T细胞淋巴瘤的治疗带来了希望。ENKTCL的预后非常差，即使是局限性疾病患者，其中位生存期亦不足12个月，并且发生在鼻腔外的结外NK/T细胞淋巴瘤具有高度侵袭性，王素芬等[11]随访27例ENKTL发现，发生于鼻外者其生存时间明显低于鼻内者。鉴于ENKTCL的罕见性，相对耐药性以及高度侵袭性，建议患者长期随访。