儿童胰腺实性假乳头状瘤的临床治疗研究进展

翁书婷 董岿然

胰腺实性假乳头状瘤(solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas，SPN)于1959年由Frantz首次报道，曾先后被命名为实性及乳头状上皮性肿瘤、乳头状-囊性肿瘤、实性-囊性肿瘤等。1996年世界卫生组织(WHO)胰腺肿瘤的组织学分类将其正式命名为solid-pseudopapillary tumor(SPT)，并将其界定为交界性肿瘤。2010年WHO病理分类将其更名为solid-pseudopapillary neoplasm(SPN)，并定义为低度恶性肿瘤。SPN占所有胰腺肿瘤的0.13%～2.70%，占胰腺外分泌肿瘤的1%～2%，约占胰腺囊性肿瘤的5%，占儿童胰腺肿瘤的70%[1-2]。此病好发于女性，男女发病比例约1∶10，男性病人平均发病年龄较女性晚约5～10年，恶性程度较女性高[3-4]。

一、手术治疗

SPN被认为是一种低度恶性肿瘤，肿瘤完全切除为其首选治疗方法。国家癌症数据库的数据表明，接受1次手术切除的病人5年生存率是98%，而没有行手术切除病人的5年生存率是40%[5]。因此，对于SPN病人，不论肿瘤大小，均建议诊断后进行手术切除。另外，肿瘤的局部浸润和转移并非手术切除禁忌证，此类病人应采取更具侵略性的手术方式，即使无法完全切除肿瘤，病人在接受减瘤手术后仍有望长期生存。

目前研究显示，SPN术后复发率约为3%～9%，术后需长期随访。对于术后复发或转移的病人，手术仍然是首选治疗方法。另外，目前主流观点认为广泛的淋巴结清扫并非SPN手术治疗的必要操作。

1.传统术式：治疗SPN时，手术方式的选择主要取决于肿瘤位置、大小和局部浸润情况。根据肿瘤位置，传统的手术方式主要包括适用于胰头部肿瘤的胰十二指肠切除术(Whipple手术)和用于胰体或胰尾部肿瘤的远端胰切除术。 由于儿童中大多数SPN位于胰腺的体尾部，因此，胰腺远端切除术最为常用[6]。值得一提的是，Sakurai等[7]报道了1例成人胰头部SPN病人，其通过进行胰十二指肠切除术完全切除胰腺后保留了替代胰体尾的脂肪组织，根据随访，病人在术后1.5年间内分泌功能保持良好。因此，他提出在胰十二指肠切除术后保留胰腺脂肪组织可能有利于病人术后内分泌功能的保留。但此观点仍需进一步研究证实。

2.保留功能的手术方式：基于SPN手术治疗预后通常良好，且此病好发于年轻人群，尤其是对于儿童SPN病人而言，其术后预期寿命较长，这要求医生必须考虑到病人术后的生活质量。因此，近年来SPN治疗越发强调手术治疗的“双重目标”，即完全切除肿瘤和尽可能保留胰腺及邻近器官的功能。以往常规的胰腺切除术(包括胰十二指肠切除术和远端胰腺切除术)虽通常可达到手术切缘阴性，但同时伴有广泛的胰腺实质切除及邻近器官破坏。有研究报道，胰腺实性组织数量不足与内分泌和外分泌功能不全有关，胰腺切除术后葡萄糖代谢受损的程度与胰腺实质切除的程度密切相关[8]。术后内分泌和外分泌功能障碍的病人可能终生遭受替代疗法的痛苦。近年来，由于可带来更好的术后生活质量，侵入性较小且保留器官功能的手术逐渐被认为是以往常规术式的替代方法[9]。

用于胰头肿瘤的手术方式：(1)保留幽门的胰十二指肠切除术：目前研究认为，保留幽门的胰十二指肠切除术与经典的胰十二指肠切除术相比，两者在术后长期或短期并发症的发生率、肿瘤复发率、病人生存率上并无明显差异。Hüttner等[10]报道，保留幽门的胰十二指肠切除术在某些围手术期的评估指标(如手术时间及术中出血量等)中具有较明显的优势。(2)保留十二指肠的部分胰头切除术：当SPN肿瘤距主胰管较近(<3 mm)，但距胆总管足够远(≥3 mm)的情况下可选用保留十二指肠的部分胰头切除术。与传统的胰十二指肠切除术相比，其具有更好保护内、外分泌功能的优点，同时不会增加病人术后死亡率及并发症发病率，因此被越来越多的应用[11]。此手术的关键在于必须保护胰十二指肠后动脉弓及胰腺段胆总管，以免造成十二指肠血供及胆道损伤[12]。

用于胰尾部肿瘤的手术方式：(1)保脾的远端胰腺切除术：用于局部小肿瘤的手术方式(保留薄壁组织的手术方式)：脾脏是重要的免疫器官，切除脾脏后将影响患儿免疫功能。因此儿童胰体尾部肿瘤目前更倾向于首选保留脾动静脉的保脾胰体尾切除术。此术式的关键是要逐一结扎并切断脾静脉进入胰腺的细小分支，当胰体尾部病变与脾动静脉粘连严重难以剥离时，可尝试选用Warshaw法保脾，有研究显示，胰尾部肿瘤组中3例儿童病人均成功保留脾血管[12-13]。

Lin等[14]研究发现，保留薄壁组织手术组的肿瘤尺寸小于常规手术组。与常规手术组相比，实施此类手术的肿瘤更多位于胰腺的颈部，较少位于胰体尾部，对于位于胰腺颈部的小型SPN，选择保留薄壁组织的手术方式更为合适。此手术方式主要包括分段/中央胰腺切除术和肿瘤摘除术两种。此前多项研究报道认为，保留薄壁组织的手术方式手术时间更短，术后并发症发生率更低。边缘阴性的保留薄壁组织手术能获得与常规手术相似的肿瘤学结局，并未增加肿瘤复发的风险。但此类手术的缺点在于术后胰瘘发生率较常规手术高，从而使得病人术后禁食时间及住院时间均较长。(1)节段性/中央胰腺切除术：作为一种创伤相对较小的手术方式，一方面可以预防出现十二指肠切除术的破坏性并发症，另一方面，可以避免在远端胰腺切除术中造成医源性脾损伤而避免最终进行脾切除术。此种术式术中出血明显减少，住院时间明显缩短，内、外分泌功能不全发生率明显降低。但其缺点在于术后有出现胰肠/胰胃吻合口瘘的风险，但目前报道病例中吻合口瘘几乎均可通过保守治疗成功治愈。Mahseeri等[15]报道了1例成功通过胰腺中央切除术联合胰空肠吻合术治疗了15岁女性胰腺近端SPN病人的病例。(2)肿瘤摘除术：被认为是外生性肿瘤的首选术式。其适用于位于胰腺外周表面且距离胆总管及主胰管均较远的SPN(≥3 mm)。摘除术不需要重建消化道，手术时间较短，术后恢复较快，术后内、外分泌功能不全发生率较低。其最为常见的并发症为术后胰瘘(POPF)，目前有报道认为，摘除术术后胰瘘发生率较常规手术高，但Wang等[16]的研究均证实提高的POPF率并未导致更高的总体并发症发病率。 Hüttner透露，在专业中心进行摘除术不会显著增加POPF的风险。值得注意的是，只有患有良性或低度恶性胰腺肿瘤的病人才能选用摘除术治疗。因此，除了术前检查(包括CT，MRI，EUS等)外，常规术中冰冻切片检测浸润性恶性肿瘤并实现阴性切缘也是必不可少的。如果冷冻切片显示了肿瘤的浸润性特征，则应将摘除术转换为常规切除术。

造口吻合术：上述提及的术式中，保留胰腺残端的术式均涉及到造口吻合术，成功的造口吻合是手术良好预后的关键。胰腺手术造口吻合主要包括胰胃吻合术及胰空肠吻合术。相较于胰胃吻合术，胰空肠吻合术应用更为广泛，其优点是较符合生理特性，胰腺切除术后出血的发生率较低，POPF发病率较低，并且在胰腺外分泌功能和病人营养状况方面具有更好的长期预后。内陷型和导管黏膜型是胰空肠吻合的两种最常见的技术。前者优点在于能完全引流胰管和胰腺残端，但需要动员较长的胰残端，且放置圆周缝合线可能导致残端的血供中断。相比之下，导管黏膜型的优点为可以确保主要导管引流进入肠道，并在长期随访中保持导管通畅。但是，它不能满足胰腺切面上所有小导管的排空，且需要更长的手术时间、更高的技术要求，并且在导管未扩张和胰腺质地较软的情况下不可行。目前研究报道认为，两种技术在术后结局方面无显著差异，因此，如果胰管直径>2 mm，两种技术均适用[17]。

3.微创手术进展:鉴于儿童这一群体的特殊性，手术策略的制定极为重要。随着腹腔镜和机器人技术的逐渐成熟以及“精准微创”理念的普及，微创手术逐渐成为儿童病人的首选手术手段。

腹腔镜手术：在SPN手术治疗中，由于远端胰腺切除术不需要手动吻合或复杂的消化道重建，腹腔镜已成为此种术式的首选。理论上，治疗SPN的各种术式均可在腹腔镜下完成，但目前尚未确定通过腹腔镜进行复杂的胰十二指肠切除术或中央胰腺切除术的优势。相对于开放性手术，腹腔镜下的肿瘤切除术有其明显优势：(1)手术创伤小、术后疼痛较轻、伤口较美观、术后恢复快；(2)具有放大视野及后隧道操作的优势，有利于对胰腺及其血管与管道的解剖，腹腔镜放大视野的作用也使得SPN胰体尾切除术更可能保留脾脏，进而更好维护病人术后血液及免疫系统功能；(3)可减少术后肠粘连、术后感染、腹腔出血、积液等发生率，同时不增加POPF等并发症的发生率，一定程度上减少了手术并发症的发生。另一方面，由于SPN瘤体往往较大，且质较脆，术中操作易导致瘤体破裂而造成种植转移。因此，腹腔镜下SPN切除术对病例选择要求较严格，手术效果高度依赖手术医生的经验及技术[6,18-19]。

机器人手术：机器人手术具有腹腔镜手术的微创优点，而又具有其没有的巨大优势。传统的腹腔镜检查仅具有单眼视觉并且自由度有限。外科医生通过使用枢轴和支点来操纵系统，缝合和打结非常困难。相比之下，机器人外科手术系统具有三维立体的手术视野，改善了手眼协调性。此外，内窥镜腕部器械在系统中的运动具有七个自由度，并且可以过滤手部震颤。这些特点都有助于精确的腺体解剖，最大程度地减少组织和血管损伤的风险，并缩短恢复消化系统连续性的时间。另外，机器人手术系统的学习曲线更短，一定程度上缓解了微创手术对外科医生经验的高度依赖性。但是，由于目前机器人手术费用较昂贵，仍需要进行进一步的研究来评估机器人方法用于儿童SPN治疗的成本效益[11]。

二、辅助治疗

由于SPN外科手术切除预后较好，故非手术治疗手段(包括介入治疗、放疗、化疗、分子靶向治疗)的应用较少。但仍存在初次诊断时难以手术切除或术后出现肿瘤复发、转移的情况，此时应考虑选用辅助治疗作为手术前的桥梁手段。但目前各种辅助治疗方法对于无法手术的儿童SPN的确切疗效仍未达成共识。

1.微创介入治疗：可作为手术风险较高而无法手术或拒绝手术的儿童SPN病人的主要替代治疗方法，如超声内镜引导下的射频消融等。其优点是超声内镜对胰腺较小病变具有较高的敏感度，而射频消融能刺激和调节机体对肿瘤的免疫反应，提高手术可行性、延长晚期肿瘤病人生存期。

射频消融(RFA)技术是基于从电极流向周围组织的高频交流电的电能，使离子发生搅动，并最终引起不可修复的细胞损伤和凝血坏死。 RFA是一种正在发展的技术，已被成功用于治疗部分肝脏等器官中无法切除的肿瘤。Sugito等[20]报道了1例成功通过RFA减小肿瘤大小并最终实现完全切除的11岁儿童SPN病例，确认了RFA对儿童SPN治疗的功效和安全性。

近年来有学者认为，RFA由于高温导致细胞膜融化和蛋白质变性，且没有肿瘤抗原释入血液，因此无法通过RFA刺激免疫增强，反而会增加并发症的风险。相较之下，氩氦气冷冻消融可使抗肿瘤相关抗体释放到血液中从而可有效地诱导肿瘤特异性免疫反应。在Ma等[21]的报道中，通过经皮冷冻消融和介入性栓塞治疗成功用于治疗1例SPN术后发生肝转移的16岁病人，在冷冻消融治疗后的5年随访中，病人未见肿瘤复发且免疫功能保持相对正常。

2.放疗：近年来，在传统放射治疗的基础上发展出了两种新的放疗技术，即强度调节放射治疗(IMRT)和选择性内部放射性治疗(SIRT)。其中IMRT作用机制在于其“逆向治疗计划”，即将目标结构所需的剂量定义为起点，然后推导复杂的射束布置以满足其剂量限制，最终的剂量分布通常优于传统的放射疗法，尤其是在目标复杂且凹入的病人中，需要陡峭的剂量梯度以减少对周围正常组织的损伤。Zauls等[22]证实了其在不可切除SPN中的治疗效果。

3.化疗：目前国际上尚未有确切的SPN化学治疗方案，对于各种化学药物对SPN的治疗效果也缺乏统一认识。一方面，Igbinosa等[23]报道了相关病例，提出顺铂、5-氟尿嘧啶、吉西他滨等药物用于SPN病人的化疗可使部分病人肿瘤明显缩小。另一方面，由于SPN具有显著的性别差异，Tognarini等[24]完成了SPN肿瘤细胞的体外实验，发现雌激素能影响肿瘤增殖。因此，选择性雌激素受体调节剂为SPN化学治疗的新思路。

4.靶向治疗：Zhang等[25]为了研究SPN病理机制，下载并分析了19个样品的基因表达谱并进行了途径和功能富集分析，以研究差异表达基因(DEG)所涉及的生物学过程，进行了蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络和子网络分析，最终有以下发现：(1)基因功能注释分析表明，基因膜金属内肽酶(MME)，基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9与SPN有关；(2)通过PPI网络和模块分析，将基因表皮生长因子受体(EGFR)，原癌基因酪氨酸蛋白激酶Fyn(FYN)，c-JUN(JUN)，胰高血糖素(GCG)，c-Myc(MYC)和CD44鉴定为潜在的关键SPN基因；(3)过量的表皮生长因子受体(ErbB)信号传导与各种实体瘤的发展有关。另外，促性腺激素释放激素(GnRH)受体(GnRH-R)被视为治疗激素依赖性肿瘤的分子靶标，而SPN被认为是激素依赖性肿瘤，因此GnRH信号通路可能与SPN进展有关。以上DEGS均可能作为SPN进一步基因治疗的潜在靶标。

三．总结

SPN在儿童中为一种较为少见的胰腺低度恶性肿瘤，其缺乏特异性的临床表现，主要依靠影像学检查发现肿瘤，而组织病理学检查为其诊断金标准。目前，由于其手术预后良好，手术切除为其首选治疗方法，以“完全切除”和“保留器官功能”作为术式选择的双重标准，且腹腔镜及机器人等微创的手术切除术逐渐成为SPN的主要治疗手段。对于辅助化疗在SPN中的疗效及可行性目前仍缺少大样本研究。希望未来有更多相关的前瞻性研究以规范SPN的临床诊疗。