桥本病合并甲状腺乳头状癌发病机制研究进展

冯 姜综述，沈山梅审校

0 引 言

桥本病(Hashimoto thyroiditis，HT)也称作慢性淋巴细胞性甲状腺炎和桥本氏甲状腺炎，主要病变为甲状腺弥漫的T细胞浸润，伴随特异性抗体水平增加和腺体结构破坏等，患者甲状腺功能下降[1]。甲状腺癌为头、颈部常见的内分泌肿瘤，其中以乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最多见。PTC发病率近年来呈现较迅速的发展趋势，PTC患者可合并发生HT。文章就PTC合并HT的机制研究进展等作综述如下。

1 流行病学特征

PTC合并HT最早于20世纪50年代由Lindsay等学者提出，之后有病例回顾性研究支持了两种疾病存在相关性，且男性较女性更多见[2]。HT癌变率在各种类型的甲状腺疾病中较高。在一项样本数为1735例的研究结果中，约有29.5%确诊为HT的患者伴发了PTC，显示出HT患者的癌变率显著高于非HT患者，HT患者中，男性的癌变率显著高于女性[3]。PTC合并HT的发病率国内外差异较大，国外在0.5%～23%之间，国内在12%～25%之间[4]。分析导致发生率差异的原因有种族，癌变体积小、位置隐匿的癌变造成的漏诊，以及病灶周围淋巴反应性增生误诊为HT等[5]。

2 HT为PTC的早期改变

有学者认为，HT可演变为PTC，随后有很多研究认为两者关系十分密切，但也有学者认为HT和PTC并存只是偶然发生的，至今两者并存的机制仍不是十分清楚[6]，目前多认为HT可以是PTC的早期改变，具体从以下几个方面论述。

2.1Ret/PTC癌基因的激活、重排Ret基因在转化中发生点突变、基因重排来激活酪氨酸激酶(tyrosine kinase, TK)，发生基因重排的Ret基因被认为是PTC癌基因[7]。PTC癌基因包括了Ret原癌基因的TK编码区和其他基因。在甲状腺癌的众多组织学类型里，只有PTC病变中有Ret/PTC癌基因的相关表达。有回顾性研究收集了HT以及HT合并PTC的病例资料，研究的免疫组化结果显示，全部PTC和部分HT里，不典型结节呈现RET/PTC蛋白(+)，该研究得出结论为，在HT中表现为不典型结节的改变或许是PTC的癌前病变[8]。相关研究通过荧光原位杂交和逆转录聚合酶链反应技术，在HT组织检测到Ret/PTC重排，研究认为HT和PTC密切相关，分析与HT相关的炎性反应加快了Ret/PTC重排，使PTC的发生风险增加[9]。Ret在HT未合并甲状腺癌变组织中的表达，和在HT合并甲状腺癌变组织中的表达差异不明显，Ret/PTC原癌基因的激活、重排特定发生于甲状腺的早期癌变过程，是早期的特异性标志物[10]。因此，Ret/PTC相关基因的激活、重排影响HT合并癌变的几率，Ret/PTC的水平对我们预测HT癌变可能以及早期诊断PTC有着很大的帮助。

2.2p63(+)细胞增加研究通过免疫组化观察到PTC、HT中胚层和外胚层干细胞的标志物p63呈高表达，且PTC、HT之间差异不显著，认为HT与PTC在胚胎学起源方面存在一定的相似度。p63(+)细胞为外胚层来源，它被内胚层环境包绕，激活了自身抗体的反应，促进了HT的发生[11]。HT中p63(+)细胞的增加也许与HT较高的恶化几率有相关性，该研究分析其原因可能是甲状腺的慢性炎症诱使p63高表达，HT的趋化因子促使甲状腺滤泡上皮细胞p63(+)细胞增加，癌基因变异使甲状腺滤泡细胞发生改变，p63(+)细胞通过某种机制，参与进PTC的癌变过程；或者p63(+)细胞为转录调节基因，在癌变形成中表达增加，同时诱导免疫细胞表面分子的结构变化，使得甲状腺发生慢性炎症，最终影响到PTC的发生。

2.3细胞角蛋白19(Cytokeratin 19，CK19)的异常表达CK19为低分子细胞角蛋白。CK19主要见于上皮细胞，其组织特异性、分化特异性较高。研究观察到CK19在绝大部分良性甲状腺疾病中低表达，很少为强阳性且基本是局灶分布，而PTC组织中可以检测到CK19呈强阳性，且成弥散分布，因而CK19可以用来区分PTC和甲状腺良性增生、滤泡样腺瘤等[12]。HT病变中甲状腺淋巴滤泡周围上皮阳性染色，腺瘤样处CK19表达明显增加，癌组织的阳性率则达到100%。因而，HT中发生的不典型结节可能提示PTC的癌前病变。

为研究HT与甲状腺癌的相关性，Prasad等[13]通过免疫组化分析了23例HT、37例甲状腺乳头状癌以及18例正常甲状腺组织里CK19、纤连蛋白1(fibronectin-1，FN1)、结合转化激活因子(CITED-1)、间皮细胞(HBME-1)以及半乳糖凝集素3(galectin-3，GAL3)等蛋白的表达，发现上述蛋白在PTC、HT里都可以表达，其中HT里的表达只发生于由乳头状癌样细胞核改变的甲状腺组织，且正常甲状腺组织中未见上述蛋白。此外，该研究PTC合并HT的4例癌变组织中，癌灶处均发现了呈高表达的蛋白，研究提出伴发甲状腺乳头状癌样核改变的HT为PTC癌前病变的假设。通过PCR测得BRAF的DNA序列，其中不合并HT的PTC为51例，合并HT的PTC为28例，以及仅发生HT的27例，三者BRAF错义突变的发生率依次降低，分别是90%、64%和14%，相关病理研究认为BRAF错义突变的几率和甲状腺癌患者的年龄有关，因此推断BRAF或许在HT发生PTC的演变过程中起推动作用[14]。

3 HT和PTC的共同发病原因

3.1 DC、淋巴细胞等参与免疫反应HT是一种自身免疫病，研究观察到HT患者血清甲状腺球蛋白抗体、微粒体抗体等特异性抗体水平升高，且PTC患者中上述两种抗体也显著升高，该研究认为自身免疫反应以及抗体等免疫因素会影响甲状腺瘤细胞的分化，且影响到HT的发生[15]。将甲状腺肿瘤组织中的淋巴细胞同甲状腺炎相比，认为HT和PTC存在联系，提示引起PTC的免疫因素是以自身免疫机制的方式使腺组织的淋巴细胞发生浸润。有研究发现，HT和癌组织中分布着大量树突状细胞(Dendritic Cell, DC)，正常甲状腺组织中无DC存在；DC激活免疫细胞，发生免疫杀伤，而随着自身免疫作用的增强，甲状腺滤泡上皮增生也更为明显，甲状腺癌变的风险随之增加，这也说明自身免疫机制在HT并发PTC的过程中发挥了作用；在HT合并PTC的甲状腺癌组织内发现的大量DC簇状聚集在癌细胞间，DC和癌细胞可接触，之间可能有淋巴细胞[16]。癌细胞发生坏死，DC数量增加时，则癌乳头崩解破坏更加明显，说明HT合并PTC的肿瘤局部有DC、淋巴细胞等参与的抗肿瘤免疫反应[17]。同时，不伴HT的甲状腺癌细胞中几乎未见DC，淋巴细胞浸润也很少见，癌乳头结构未发生破坏[18]，说明不合并HT时，没有DC、淋巴细胞等参与的免疫形态学证据。

3.2促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)分泌增多内分泌因素在两者发病中也起到了很重要的作用，HT中甲状腺结构破坏，甲状腺激素生成减少，甲状腺功能低下，负反馈使TSH分泌增多，TSH长期作用于相应受体可致甲状腺滤泡增生过度从而并发癌变[19]。研究表明将甲状腺素制剂应用于HT的治疗，可降低血清中TSH的水平，从而降低HT并发的甲状腺癌[20]。

3.3高碘摄入碘摄入过多、过少会影响到甲状腺功能，造成甲状腺疾病，且碘摄入水平还影响到疾病转归、甲状腺细胞凋亡等。碘是HT发病的环境因素，碘适量、高碘的发病率较低碘更高[21]。高碘是HT和甲状腺癌相同的致病因素，且与自身免疫性甲状腺疾病相关性更高。高碘促进HT发病的机制有：①高碘对甲状腺细胞的直接损伤；②碘同甲状腺球蛋白结合生成的碘化TG改变了抗体对抗原的识别，免疫原性较强，可促进抗原肽递呈，使致病性T细胞增多[22]；③碘促进MHC-Ⅱ抗原异常表达，吞噬细胞作用增强；④碘促进细胞因子如肿瘤坏死因子等生成，促进自身免疫反应。流行病学研究显示，高碘有可能是甲状腺乳头状癌的危险因素[23]。临床上某些HT合并PTC的现象背后可能有高碘的作用。长期高碘可能通过下调抑癌基因RSK4的表达,对MAPK信号通路产生影响，故可能促进HT与PTC的共同发展[24]。

4 结 语

桥本病与甲状腺乳头状癌存在相关性。桥本病可促进甲状腺乳头状癌病理改变，且前者可由甲状腺乳头状癌的免疫机制诱导产生，从而相互促进了彼此进展，交叉免疫两者合并发生的机制中，可能有癌基因突变与重排、内分泌机制、免疫机制等参与，相似的免疫靶点与发病机制等是桥本病合并甲状腺乳头状癌发病率较高的原因之一。在多重因素的作用下，上述机制引起了机体调控失衡，桥本病中调节性T细胞功能减退，促进甲状腺乳头状癌的发生，并抑制了肿瘤细胞免疫逃逸，或为桥本病合并甲状腺乳头状癌愈后较好的原因。但其癌变在分子层面的机制、信号通路等很多问题，尚有待解答，这有赖于今后进一步的研究。另外，桥本病相比其他甲状腺炎，容易合并甲状腺乳头状癌的机制，以及桥本病发生与甲状腺癌预后的关系还有待进一步研究。对桥本病合并甲状腺乳头状癌病变过程的理解，有助于我们提高甲状腺乳头状癌的早期诊断率，从而指导临床治疗，帮助改善患者的预后。